神经元重编程

❶ 获得诺奖的诱导多能干细胞技术，离临床应用还有多远

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人生小哲理 干细胞者说

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来源丨药明康德

2012年，诺贝尔生理学或医学奖授予了英国科学家John B. Gurdon先生和日本科学家Shinya Yamanaka博士，表彰他们将成熟细胞重编程，转化为可以分化为多种细胞类型的诱导多能干细胞（iPSC）方面的突破性研究。

自从在2006年被发现以来，iPSC被誉为能够为再生医学带来革命的发现。 12年已经过去了，它们的研究进展到了那个阶段呢？

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iPSC的最初临床试验

在2018年10月的一项外科手术中，京都大学（Kyoto University）的神经外科医生将240万细胞移植到一名帕金森病（PD）患者的大脑中。这些细胞是由匿名捐献者的外周血细胞重新编程成为iPSC，然后再分化生成的多巴胺能前体细胞。研究人员希望它们能够提高多巴胺水平，缓解患者的症状。

这项手术是临床医生们检测iPSC能否用于治疗疾病的最新尝试 。近几年来，日本的科学家们启动了几项临床研究，检验它们在治疗心脏疾病和视网膜黄斑变性方面的功效。而世界其它地方的研究人员在 探索 将这些细胞转化为治疗从子宫内膜异位到脊髓损伤等一系列疾病的疗法。这些临床研究的启动给人们带来希望，这项获得诺贝尔奖的科学发现终将开花结果，为患者带来创新疗法。

“我很高兴他们试图将这项技术推入临床期，因为iPSC领域需要证明这些细胞具备成为再生性疗法的潜力。”伊利诺伊大学芝加哥分校的Jalees Rehman博士说。然而，将这一技术推入临床的过程也暴露出开发疗法时需要面对的挑战。

目前，只有少数患者接受了基于iPSC的治疗。在2014年，一名患有黄斑变性的女性接受了从iPSC分化的视网膜细胞的移植，这些iPSC来自于她自身的细胞。虽然她的视力没有因为这一治疗得到显着改善，但是“ iPSC分化细胞的安全性得到了确认 ”，京都大学的Jun Takahashi（高桥淳）博士写道。他也是帮助将iPSC分化为多巴胺能前体细胞的干细胞生物学家，这些细胞被用于植入到PD患者大脑中。他的太太，RIKEN发育生物学中心的Masayo Takahashi（高桥政代）博士，生成了在这项临床试验中使用的视网膜细胞。

去年，有5名患者使用iPSC分化的视网膜细胞治疗同样的眼科疾病，这些iPSC细胞是从其它捐献者中获得的。其中一名患者出现了对移植体的严重但不致命反应，迫使医生摘除移植体。

更多的临床试验即将开展。明年，心脏外科医生们计划将由iPSC分化形成的心肌细胞组织移植到3名心脏病患者的心脏中，Takahashi博士计划在2022年之前再治疗6位PD患者。这些研究都处于临床试验的最早期。“现在对我们的临床试验做出任何判断都为时过早。”Takahashi博士说。

在有些研究人员等待临床试验的结果来验证iPSC是否具有再生疗法潜力的同时，另外一些学者正在大幅度推动临床前研究，开发出更多使用它们治疗疾病的方法。例如，加州大学洛杉矶分校的干细胞生物学家April Pyle博士最近开发出一种可能用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的疗法。这是一种由于编码抗肌萎缩蛋白的基因出现变异而导致的严重疾病。她和她的同事使用CRISPR-Cas9技术在人类iPSC中修复了产生突变的基因，然后将它们分化成为骨骼肌细胞，并且将这些细胞注射到抗肌萎缩蛋白缺失的小鼠肌肉中。“ 我们能够在肌肉的局部区域恢复抗肌萎缩蛋白的表达。 ”她解释道。

“我认为这才是开始，”Pyle博士说：“我觉得我们终于将要看到以前辛勤工作带来的成果，在这些最初的临床试验之后将会有许多后续的临床试验。”

2

克服进入临床研究面对的挑战

如今，研究人员已经找出将iPSC诱导分化成为大多数已知细胞类型的方法。但是 让这些细胞能够在新的组织环境中承担成熟细胞的功能是需要克服的另一个问题 。例如在心脏中，研究人员发现新的干细胞需要与其它细胞在电生理特征方面达成一致。在细胞培养环境下对人类iPSC分化的心肌细胞的研究表明，对这些细胞进行电刺激，让它们在发育的过程中产生收缩，会让细胞更快成熟，意味着它们可能更能够承担在体内需要面对的工作量。

如何整合新细胞，让它们能够在受伤或疾病组织中生存是另一个问题。“你需要一个特别的基质么？它是水溶胶，还是一个补丁，还是一个类器官？如何能够让这些细胞长期生存？”Rehman博士问道：“这是我们在所有器官中都会遇到的挑战。”

研究人员已经在使用猴子模型来评估移植过程的效率，Takahashi博士解释道。去年，他的团队证明， 在猴子模型中，人类iPSC分化的多巴胺能神经元能够稳定地整合到已有的大脑组织中，这些细胞能够生成多巴胺并且最终可以改善类似PD的症状 。

另一个移植iPSC生成组织的挑战是这些细胞可能触发癌症的风险。 这一风险一直存在，因为这些细胞是从增殖能力非常强的细胞中分化而来。为了预防这一风险，Takahashi博士和他的同事们对移植细胞进行严密筛选，过滤掉那些未分化，最可能过度增殖的细胞。同时他们会将这些细胞植入到小鼠身上，检测它们生成肿瘤的可能性。

然而，“我们无法完全消除肿瘤生成的可能性。” 庆应义塾大学（Keio University）的妇科教授Tetsuo Maruyama博士说。因此，他认为这些手术应该聚焦于非必需器官，例如眼睛或者子宫。他最近成功地从iPSC中分化出 健康 的子宫细胞，计划用这些细胞来研究子宫内膜异位的机理，并且生成人类子宫内膜在临床使用。

另一个研究人员经常关注的问题是患者在接受由其它供体产生的iPSC时需要使用免疫抑制药物。例如，Takahashi博士的PD患者在长达一年的时间里需要使用免疫抑制药物，这可能让他们抵抗感染和癌症的能力下降。虽然存在这样的风险，很多研究人员仍然选择使用同种异体的干细胞，主要原因是这一策略在扩大化生产时可以节省时间、成本、和人力。

3

“即用”型iPSC的优势

开发“即用”型iPSC疗法对学术界和工业界都具有很大的吸引力。例如，澳大利亚的生物技术公司Cynata Therapeutics最近完成了一项1期临床研究，使用iPSC分化生成的间充质干细胞来治疗移植物抗宿主病（GVHD）。这种疾病在骨髓移植手术后发生，供体的免疫细胞认为受体细胞是外来物，并且对它们进行攻击，这往往会造成患者死亡。但是间充质干细胞可以分化成熟为一系列不同的细胞类型，抑制供体T细胞的增殖和激活，Cynata公司的产品开发副总裁Kilian Kelly博士说。

这项临床试验中，间充质干细胞通过静脉注射到15名GVHD患者体内，这些患者对类固醇疗法没有响应，预后情况非常糟糕。虽然现在评估疗效还为时过早，但是Kelly博士表示，他很高兴看到其中 14名患者的病情得到了显着改善 ，这是一个好兆头。更便捷的是，免疫排斥对间充质干细胞来说不是一个问题，因为它们不表达触发免疫排斥的特异性抗原。“这意味着我们可以使用从单一iPSC库中获取的细胞来治疗几乎所有人。”Kelly博士说。

这也是 多个机构在开发可以用来大规模开发再生疗法的iPS细胞库 的原因之一。例如，日本政府决定投资2.5亿美元来开发iPSC库存，帮助生物医学研究。捐献这些细胞的志愿者经过精心筛选，包括了不同种类的常见人类白细胞抗原（HLA）类型。这样，这些细胞和人群中的大多数人都具有免疫相容性。在进行移植时，患者可能只需要少量的免疫抑制。这是在使用患者特异性细胞和从随机供体中获得的细胞之间的折中方案。

综合来看， 这些细胞能够与日本人口中70%的人群免疫相容 。对于像美国这样的遗传背景复杂的国家来说可能更为困难，但是研究人员已经开始向这个方向努力。一家位于威斯康辛的名叫Fujifilm Cellular Dynamics的公司正在试图开发一个iPSC细胞库，它可以与大部分美国人口相匹配。

在这些努力继续进行的同时，世界各地的研究人员仍在研究将这些细胞应用于临床的细节。“我们离临床应用越接近，对需要解决的挑战的认知就越清晰，”Rehman博士说：“我认为这是科学发现非常正常的过程。”

参考资料：

[1] Increasing Number of iPS Cell Therapies Tested in Clinical Trials. Retrieved December 4, 2018,

[2]www.the-scientist.com/news-opinion/increasing-number-of-ips-cell-therapies-in-clinical-trials--65150

相关科普：

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干细胞者说

- 科普 情怀 责任 -

❷ 我国科学家揭示阿尔茨海默症致病新机制，这种机制的特点是什么

该病目前无法治愈，没有特别有效的治疗方法，但药物治疗能够有效延缓疾病进展，改善症状并有可能延长生存期，需要加强照护。作为家属，应为患者创造一个良好的环境：确保患者居家安全;尽量让患者处在熟悉的环境，并建立规律的生活习惯。坚持锻炼和健康饮食有助预防。

❸ 2012年诺贝尔生理学或医学奖授予两位在细胞核重编程领域有重大贡献的科学家．科学家把c-Myc等4个关键基因

（1）基因工程中经常用到的是基因的“剪刀”和“针线”即限制酶和DNA连接酶，常用的运载体有质粒、噬菌体和动植物病毒．
（2）要改造蛋白质的是蛋白质工程，可以通过对基因修饰或基因合成对现有蛋白质进行改造或制造一种新的蛋白质．
（3）重组细胞必须运用核移植技术，可以从早期胚胎或原始性腺获得胚胎干细胞，治疗某特定疾病所以促进其实现定向分化，为治疗疾病进行的克隆称为治疗性克隆．
（4）反对生殖性克隆的原因主要是伦理问题．
（5）细胞分化的实质是基因的选择性表达．
故答案为：
（1）限制酶和DNA连接酶质粒噬菌体
（2）蛋白质工程（2分）基因
（3）核移植早期胚胎或原始性腺定向分化治疗性克隆
（4）伦理学
（5）选择性表达

❹ 什么是细胞重编程，什么是细胞转分化它们的过程是怎样的求详解！拜托了！！

2006年日本科学家山中伸弥(Shinya
Yamanaka)首次利用病毒载体将四个转录因子(Oct4，Sox2，Klf4和c-myc)的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到了类似胚胎干细胞的一种细胞类型——诱导多能干细胞(iPSCs)。这一了不起的成果在本月早些时候被授予了诺贝尔生理学/医学奖。
尽管近年来iPS技术不断取得发展，各种改良技术时有出现。然而转化效率低下一直都是科学家们头疼的问题。成为了iPS临床转化的重要障碍之一。此外，由于基因插入可能导致细胞癌变，研究人员和临床医生对于推动这些细胞的潜在治疗应用也一直抱谨慎的态度。
现在，斯坦福大学医学院的研究人员设计了一种高效安全的新方法，只需利用基因编码的蛋白就可以生成诱导多能干细胞。这一研究成果发布在10月26日的《细胞》(Cell)杂志上。
这并非是首次尝试这样的方法。许多研究人员曾证实利用蛋白质来生成诱导多能干细胞虽然有可能实现，但效率却远远低于病毒方法。斯坦福大学的研究人员能取得前所未有的成功归因于一个意外的发现：最初方法中使用的病毒不仅仅对于基因传递至关重要。
斯坦福大学心血管研究所副所长和医学教授John Cooke博士说：“过去一直认为病毒仅仅是作为特洛伊木马(Trojan
horse)将基因传递到细胞中。现在我们知道病毒可导致细胞松开染色体，使得DNA发生逆转至多能状态必需的改变。”
无需人类胚胎，iPS细胞为解决与干细胞研究相关的伦理道德困境提供了一个可能的替代方法。它们由机体内承担某一专门功能的成体细胞生成。在山中伸弥之前，人们认为这些细胞绝不可能恢复为起源的多能干细胞。然而山中伸弥却证实这些高度特化的细胞比之前认为的具有更大的发育灵活性或可塑性。在存在四个基因的条件下，它们就可以呈现出胚胎干细胞的特征，在合适的条件下可以变成几乎所有的细胞类型。
现在Cooke研究小组确定了这一转变发生的一个重要的组件。Cooke说：“我们发现当细胞暴露于一种病原体时，它会发生改变以适应或抵御挑战。这一先天免疫的一部分包括促进了DNA的可接近性。这使得细胞能够伸入它的遗传工具箱中，取出生存所需的东西。”它也使得多能诱导蛋白能够修饰DNA，将皮肤细胞或其他的特化细胞转变为一种胚胎干细胞样的细胞。
由于细胞激活了一种与存在病毒遗传物质时的炎症相似的免疫反应，研究人员将这一过程称为“转炎症”(
transflammation)。他们认为他们的研究发现有可能为在人类中使用iPS细胞，以及阐明多能性发生借助的生物学信号通路铺平了道路。
Cooke和同事们一开始就致力于优化利用细胞渗透性蛋白来重编程成体特化细胞变为多能干细胞。他们知道蛋白质进入到了细胞的细胞核中，在实验室它们能够结合正确的DNA序列。它们还能够维持过去采用其他方法重编程细胞的多能性。那么为何这些蛋白远不如病毒方法有效呢?
当研究人员将暴露于细胞渗透性蛋白的细胞的基因表达模式与负载基因的病毒感染的细胞进行比较时获得了突破：它们完全不同。Cooke想知道是否有可能病毒的某些特性对此负责。
研究人员利用细胞渗透性蛋白质和一种无关病毒重复了这一试验。多能性转化的效率显着提高。进一步的调查揭示这一效应是由于细胞内Toll样受体3(Toll-like
receptor 3)信号激活所致，利用小分子模拟这一病毒遗传物质触发信号通路具有相似的效应。
“这些蛋白质是非整合性的，因此我们不必担心病毒诱导对宿主基因组的损害，”Cooke说。此外他还指出利用细胞渗透性蛋白可以赋予对重编程过程更高水平的控制，有可能促成在人类治疗中使用iPS细胞。
“现在我们知道当受到病原体挑战时细胞会呈现出更大的可塑性，理论上我们可以利用这一信息进一步操纵细胞诱导直接重编程，”Cooke说。
直接重编程涉及将像皮肤细胞这样的一种特化细胞诱导成为如内皮细胞这样的一种细胞分化类型，无需通过中间的多能状态。斯坦福大学的研究人员Marius
Wernig博士利用直接重编程成功地将人类皮肤细胞转变为了功能性的神经元。

❺ 帕金森会被酒精影响

会的,
帕金森病又名“震颤麻痹”，是一种常见于 中老年的神经系统变性疾病，多见于60岁以后，隐匿起病，缓慢发展。帕金森病并非单因素所致，而是多因素交互作用下发病，研究发现其发病率随着年龄的增长而增长。如今，帕金森病已经成为继心脑血管病、肿瘤之后的中老年第三大“杀手”，然而人们对于帕金森病却知之甚少。

帕金森临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征，也会有一些非运动症状如便秘、嗅觉障碍、快速眼动睡眠行为障碍和抑郁等临床表现。多数患者在疾病的前几年可以继续工作，但数年后逐渐丧失工作能力，至疾病晚期，由于全身僵硬、活动困难，终至不能起床，最后常死于肺炎等各种并发症。帕金森病人在肌肉控制,身体协调,平衡感方面比起一般人来自主性来得低,所以站立坐卧就格外困难,另外,帕金森病引起走路步幅过小,无法迈开脚步,因此容易跌倒。
据统计，在我国65岁以上的老年人，帕金森病的患病率为1.7%，目前帕金森病已成为了继肿瘤、心脑血管疾病之后我国中老年人的又一常见病，严重影响到了患者的生活能力和质量

据统计，“青少年型帕金森症”的患者，占帕金森患者总数的10%。而帕金森症的发病高峰年龄，也从原本的55岁以上，提前到了50岁以上。“少年帕金森”可不是在开玩笑，据报道，广州有一名患者，年仅6岁，就已确诊为帕金森症。

早发性帕金森症，通常指的是发病年龄在50岁之前的帕金森症，这些患者往往具有明显的遗传易感性，以及家族聚集性。研究发现，有家族史的帕金森症患者，一级亲属患病的风险更高，而家族中患病的人越多，发病风险也就越大。

早发性帕金森症，病情进展相对缓慢，病程长，遗传倾向大，肌张力阻碍多为局限性。而专家也建议，对于帕金森症患者，特别是早发性帕金森患者，需要将目光放得长远些，要控制运动症状，也要注意延缓和减少运动并发症，在发病的早期，就要选择合适的治疗方案。

1.年龄：其实从临床医学的角度上来说，年龄因素以及环境因素是导致帕金森病的主要原因，帕金森的患病率会随着年龄的增长而增长，并且如果在日常生活中经常接触除草剂，汞锰等微量元素，就有可能会提高患此病的风险。

2、药物：如果经常服用某些药物，那么也有可能会导致得帕金森病的几率上升，比如吩噻嗪类和丁酰苯类药物以及利舍平等。

3、精神：精神因素也是加重患该病风险的一个重要原因，帕金森患者经常合并有抑郁症，而长期的抑郁状态会在很大程度上影响一个人的身体健康，虽然说年龄增长是不可避免的，每个人都会越来越大，但是尽量去控制自己的心情，还是有办法预防的，治疗帕金森证还得需要从患者的心境入手。

但是， 帕金森患者如果偶尔出现紧张，焦虑或者是兴奋，还有恐惧等不良的情绪，虽然有可能会加重患者的震颤，但不会改变疾病的进程。也就是说不会加重疾病。当患者的情绪稳定到原来的样子之后，那么患者的状态也会回到原来的样子，震颤也会回到了原来的程度，所以患者没有必要去刻意抑制自己的兴奋情绪。

4、遗传：现在医学界认为帕金森手抖脚颤可能是因为遗传因素所导致的，这也就是说，帕金森症有着一定的遗传倾向，近亲中如果有帕金森病人，那么就比那些近亲中没有患这种病的人患这种病的几率更大。

现在医学对帕金森病的治疗取得了长足进展，具有不可替代的地位，但也存在着许多弊端。中医药在长期实践中，对帕金森病的治疗积累了丰富经验，

❻ 体细胞怎样重获了多能性

2006年日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)首次利用病毒载体将四个转录因子(Oct4,Sox2,Klf4和c-myc)的组合转入分化的体细胞中,使其重编程而得到了类似胚胎干细胞的一种细胞类型——诱导多能干细胞(iPSCs).这一了不起的成果在本月早些时候被授予了诺贝尔生理学/医学奖. 尽管近年来iPS技术不断取得发展,各种改良技术时有出现.然而转化效率低下一直都是科学家们头疼的问题.成为了iPS临床转化的重要障碍之一.此外,由于基因插入可能导致细胞癌变,研究人员和临床医生对于推动这些细胞的潜在治疗应用也一直抱谨慎的态度. 现在,斯坦福大学医学院的研究人员设计了一种高效安全的新方法,只需利用基因编码的蛋白就可以生成诱导多能干细胞.这一研究成果发布在10月26日的《细胞》(Cell)杂志上. 这并非是首次尝试这样的方法.许多研究人员曾证实利用蛋白质来生成诱导多能干细胞虽然有可能实现,但效率却远远低于病毒方法.斯坦福大学的研究人员能取得前所未有的成功归因于一个意外的发现：最初方法中使用的病毒不仅仅对于基因传递至关重要. 斯坦福大学心血管研究所副所长和医学教授John Cooke博士说：“过去一直认为病毒仅仅是作为特洛伊木马(Trojan horse)将基因传递到细胞中.现在我们知道病毒可导致细胞松开染色体,使得DNA发生逆转至多能状态必需的改变.” 无需人类胚胎,iPS细胞为解决与干细胞研究相关的伦理道德困境提供了一个可能的替代方法.它们由机体内承担某一专门功能的成体细胞生成.在山中伸弥之前,人们认为这些细胞绝不可能恢复为起源的多能干细胞.然而山中伸弥却证实这些高度特化的细胞比之前认为的具有更大的发育灵活性或可塑性.在存在四个基因的条件下,它们就可以呈现出胚胎干细胞的特征,在合适的条件下可以变成几乎所有的细胞类型. 现在Cooke研究小组确定了这一转变发生的一个重要的组件.Cooke说：“我们发现当细胞暴露于一种病原体时,它会发生改变以适应或抵御挑战.这一先天免疫的一部分包括促进了DNA的可接近性.这使得细胞能够伸入它的遗传工具箱中,取出生存所需的东西.”它也使得多能诱导蛋白能够修饰DNA,将皮肤细胞或其他的特化细胞转变为一种胚胎干细胞样的细胞. 由于细胞激活了一种与存在病毒遗传物质时的炎症相似的免疫反应,研究人员将这一过程称为“转炎症”( transflammation).他们认为他们的研究发现有可能为在人类中使用iPS细胞,以及阐明多能性发生借助的生物学信号通路铺平了道路. Cooke和同事们一开始就致力于优化利用细胞渗透性蛋白来重编程成体特化细胞变为多能干细胞.他们知道蛋白质进入到了细胞的细胞核中,在实验室它们能够结合正确的DNA序列.它们还能够维持过去采用其他方法重编程细胞的多能性.那么为何这些蛋白远不如病毒方法有效呢? 当研究人员将暴露于细胞渗透性蛋白的细胞的基因表达模式与负载基因的病毒感染的细胞进行比较时获得了突破：它们完全不同.Cooke想知道是否有可能病毒的某些特性对此负责. 研究人员利用细胞渗透性蛋白质和一种无关病毒重复了这一试验.多能性转化的效率显着提高.进一步的调查揭示这一效应是由于细胞内Toll样受体3(Toll-like receptor 3)信号激活所致,利用小分子模拟这一病毒遗传物质触发信号通路具有相似的效应. “这些蛋白质是非整合性的,因此我们不必担心病毒诱导对宿主基因组的损害,”Cooke说.此外他还指出利用细胞渗透性蛋白可以赋予对重编程过程更高水平的控制,有可能促成在人类治疗中使用iPS细胞. “现在我们知道当受到病原体挑战时细胞会呈现出更大的可塑性,理论上我们可以利用这一信息进一步操纵细胞诱导直接重编程,”Cooke说. 直接重编程涉及将像皮肤细胞这样的一种特化细胞诱导成为如内皮细胞这样的一种细胞分化类型,无需通过中间的多能状态.斯坦福大学的研究人员Marius Wernig博士利用直接重编程成功地将人类皮肤细胞转变为了功能性的神经元.

❼ 神经细胞代谢重编程指什么

神经元特异性烯醇化酶(NSE)介绍: 神经元特异性烯醇化酶(NSE)是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，是小细胞肺癌(SCLC)最敏感最特异的肿瘤标志物。 神经元特异性烯醇化酶(NSE)正常值: 放射免疫法:3.0±2.4μg/L。酶联免疫吸附试验:小于12.5μg/L。 神经元特异性烯醇化酶(NSE)临床意义: 肺癌和神经母细胞瘤的肿瘤标志物，可用于鉴别诊断、病情监测、疗效评价和复发预报。用神经元特异性烯醇化酶监测小细胞肺癌的复发，比临床确定复发要早4~12周。神经元特异性烯醇化酶还可用于神经母细胞瘤和肾母细胞瘤等的筛选和观察

❽ 重编程ips细胞时发现细胞需要很长时间的增殖的过程转变成神经元这句话是否正+

重编程嗯，这种情况下是否正确？其实我觉得多少有一定的道理