癌症算法

㈠ 劳动合同法对癌症病的医疗期算法

《劳动合同法》没有对医疗期作出具体规定，现在执行的关于医疗期的规定是由劳动部制定的。http://wenku..com/view/0eabd519964bcf84b9d57be2.html
http://wenku..com/view/9cce73f37c1cfad6195fa729.html

㈡ deepcell使用的什么算法

使用DeepMACT算法。
Deepcell利用人工智能技术根据细胞形态差异实现高精度、可重复、无偏差的鉴定和分类，同时保持细胞活力。 迄今为止，Deepcell的人工智能分类器已经训练了数千万张多种类型的细胞图像，作为该公司快速增长的细胞形态学图谱的一部分， 它能够准确地区分各种免疫细胞亚型、各种癌症细胞和基质细胞。
该系统的基本原理是一个专有的微流体台式仪器，它允许在线细胞成像，以监督和非监督分类和排序，目前已发展为存有10亿细胞图像信息的数据库，基于如此庞大的数据集，研究人员可以在不同的层面进行深度挖掘。

㈢ 查准率（Precision）和召回率（Recall）

在处理分类问题时，会遇到一种情况：

假设一个二元分类问题：假设我们的预测算法是： ，这个算法忽略特征值 ，不管任何情况下都是预测 等于0。

毫无疑问这是一个糟糕的算法，但是在测试集中，99%的样本输出 ，1%的样本输出 ，这样计算预测算法的误差率的时候，会的到1%的误差率，这就是很糟糕的情况，一个完全错误的算法得到了一个正确率很高的测试结果。

这种情况称之为 偏斜类（Skewed Classes） 的问题。

处理这种情况，需要参考查准率和召回率

上图的表格中，提到了四个概念。
TP(真阳性) 预测为真的样本中确实为真的数量。
FP(假阳性) 预测为真的样本中确实为假的数量。
FN(假阴性) 预测为假的样本中确实为真的数量。
TN(真阴性) 预测为假的样本中确实为假的数量。

举个例子来说明

预测某些病人有没有得癌症。
假设有100个样本，真实情况是有10个得癌症的，通过预测函数遇到到了有12个得了癌症，其中有8个是真实得癌症的。
这种情况下:
TP=8
FP=12-8=4
FN=10-8=2
TN=(100-12)-2=86

正确预测为1，正确预测为0的样本比率，公式为：
上例中准确率为

查准率是指在所有预测为1的样本中预测正确的比率，公式为：
上例中查准率为

召回率是指在所有真正为1的样本中预测正确的比率，公式为：
上例中召回率为

在最开始偏斜类问题中 TP=0，召回率为0，因此那个预测算法是错误的。

在分类问题中， 是我们就预测为1， 是我们就预测为0；

边界条件就是0.5
当提高边界值时，即 ，查准率会提高，召回率会下降；
当减小边界值时，即 ，召回率会提高，查准率会下降。

查准率和召回率之间的变化关系和上图类似，变化的曲线可能不是上图的平滑关系。大方向两者是相反的增长。

要判断一个学习学习算法需要综合考虑查准率和召回率，可以使用 F值（F-Score） 来综合评价。
公式为：2

通过上面，可以得出算法1的性能比较好。

㈣ 前沿综述 | 利用机器学习进行多组学数据分析

随着高通量组学平台的发展，生物医学研究大多采取了多组学技术结合的方法，不同组学来源（如遗传学、蛋白质组学和代谢组学）的数据可以通过基于机器学习（Machine Learning，ML）的预测算法进行整合，以揭示系统生物学的复杂工作。 ML提供了整合和分析各种组学数据的新技术，从而发现新的生物标记物。 来自英国的研究人员在《 Biotechnology Advances  》发表综述文章， 探讨了多组学的数据整合机器学习方法及其应用（被用来深入了解正常生理功能和疾病存在时的生物系统），为计划在多组学研究中使用ML方法的跨学科专业人士提供见解和建议。

此篇综述关注ML中的两种主要学习策略，即有监督和无监督，这两种策略通常在多组学整合的背景下使用。

基于串联的整合方法考虑使用联合数据矩阵来开发模型，该联合数据矩阵是通过组合多组学数据集形成的。如上图基于串联的整合方法的一般流程为：阶段1包括来自单独组学（例如基因组学、蛋白质组学和代谢组学）的原始数据以及相应的表型信息。通常基于串联的整合不需要任何预处理，因此没有阶段2。在第3阶段，将来自各个组学的数据连接起来，形成多组学数据的单个大型矩阵。最后，在第4阶段，联合矩阵用于监督或非监督分析。 使用基于串联的方法的主要优点是，一旦完成所有单个组学的串联，就可以简单地使用ML分析连续或分类数据。这些方法平等地使用所有连接的特征，并且可以为给定表型选择最具辨别力的特征。

不同的基于串联的监督学习方法已被用于表型预测。 串联的多组学数据（以联合矩阵的形式）作为不同经典ML方法的输入，如DT（decision  tree）、NB（naive Bayes）、ANN（artificial neural networks）、SVM（support vector  machine）、KNN（k-nearest neighbors）、RF（random forest）和k-Star。例如，多组学特征（包括基因表达、拷贝数变异和突变）的联合矩阵与经典RF和SVM一起用于预测抗癌药物反应。同样，多变量的LASSO模型也被研究过。此外，Boosted trees和SVR（support vector regression）也被用于寻找血糖健康的纵向预测因素。除了经典的ML算法外，深度神经网络也被广泛用于分析串联的多组分数据。

各种基于串联的无监督方法已用于聚类和关联分析。 近年来基于矩阵分解的方法已经发展起来，联合NMF（non-negative  matrix factorisation）被提出来整合具有非负值的多组学数据。iCluster框架使用了类似于NMF的原理，但允许集成具有负值的数据集。iCluster+框架提供了对iCluster框架的重大改进，iCluster+ 框架可以以发现模式并结合一系列具有二元、分类和连续值的组学，并通过结合来自结肠直肠癌数据集的基因组数据得到证明。NMF的另一个适应性被评估为JIVE（Joint and Indivial Variation Explained），它捕获了集成数据类型之间的联合变化和每种数据类型的结构变化以及残余噪声。MoCluster使用多区块多变量分析来突出不同输入组学数据的模式，然后找到其中的联合聚类。MoCluster通过整合蛋白质组学和转录组学数据进行验证，与Cluster和iCluster+相比，MoCluster显示出明显更高的聚类精度和更低的计算成本。LRAcluster被开发用于整合高维多组学数据。此外，还有最近提出的iClusterBayes，一种完全贝叶斯潜变量模型。它克服了iCluster+在统计推断和计算速度方面的局限性。

基于模型的整合方法为不同的组学数据创建多个中间模型，然后从各种中间模型构建最终模型。如上图基于模型的整合方法的一般流程为：第1阶段建立单独组的原始数据以及相应的表型信息。在第2阶段，为每个组学开发单独的模型，这些模型随后在第3阶段集成到联合模型中。在第4阶段中，对关节模型进行分析。 基于模型的集成方法的主要优点是，它们可以用于合并基于不同组学类型的模型，其中每个模型是从具有相同疾病信息的不同患者组开发的。

基于模型的监督学习方法包括用于开发模型的各种框架， 如多数投票算法（majority-based voting）、分层分类器（hierarchical classifiers）、基于集成的方法如XGBoost 和KNN。基于模型的监督学习也采用了深度学习方法，例如MOLI、DFNForest框架、Chaudhary等。ATHENA（Analysis Tool for Heritable and Environmental Network Associations）被开发用于分析多组学数据，其使用grammatical evolution neural networks以及Biofilter和Random Jungl来研究不同的分类和定量变量，并开发预测模型。最近，还开发了用于泛癌分析的MOSAE。

目前已经实现了各种 基于模型的无监督学习方法。 PSDF (Patient-Specific Data Fusion)是一种非参数贝叶斯模型，通过结合基因表达和拷贝数变异数据对预测癌症亚型进行聚类。类似地，CONEXIC还使用BN整合肿瘤样本的基因表达和拷贝数变化，以识别驱动突变。另一方面，诸如 FCA（(Formal Concept Analysis）共识聚类、MDI（Multiple Dataset Integration）、PINS（Perturbation clustering for data integration and  disease subtyping）、PINS+ 和 BCC（Bayesian consensus clustering）等聚类方法更加灵活，允许后期的聚类整合。不同的基于网络的方法也可用于关联分析，例如Lemon Tree和SNF(Similarity Network Fusion)等。

基于转换的整合方法首先将每个组学数据集转换为图形或核矩阵，然后在构建模型之前将所有数据集合并为一个。如上图基于转换的整合方法的一般流程为：第1阶段建立单独组的原始数据以及相应的表型信息。在第2阶段，为每个组学开发单独的转换（以图形或内核关系的形式），这些转换随后在第3阶段集成到联合转换中。最后，在第4阶段对其进行分析。 基于转换的整合方法的主要优点是，如果唯一信息（例如患者 ID）可用，它们可用于组合广泛的组学研究。

之前提出的基于转换的监督学习方法大多数是基于内核和基于图的算法， 其中基于内核的算法有SDP-SVM (Semi-Definite Programming SVM)、FSMKL (Multiple Kernel Learning with Feature Selection)、RVM (Relevance Vector Machine)和Ada-boost RVM等。此外，fMKL-DR (fast multiple kernel learning for dimensionality rection)已与SVM一起用于基因表达、miRNA表达和DNA甲基化数据。基于图的算法有SSL(semi-supervised learning )、graph sharpening、composite  network和BN等。总体而言，从文献中可以明显看出，基于内核的算法比基于图的方法具有更好的性能。最近，引入了MORONET(Multi-Omics gRaph cOnvolutional NETworks) ，它利用组学特征和患者之间的关联使用图卷积网络来获得更好的分类结果。

基于转换的无监督方法， 例如rMKL LPP(regularised multiple kernel learning for Locality Preserving  Projections)被用于聚类分析。类似地，PAMOGK也是利用图核、SmSPK(smoothed shortest path graph kernel)将多组学数据与通路整合起来。Meta-SVM (Meta-analytic SVM)整合了多种组学数据，能够检测与乳腺癌和特发性肺纤维化等疾病相关的一致基因。最近，NEMO(NEighborhood based Multi-Omics clustering)被引入，使用基于患者间相似性矩阵的距离度量来单独评估输入组学数据集。然后将这些组学矩阵组合成一个矩阵，使用基于光谱的聚类进行分析。

高通量组学的可用性提供了一个独特的机会来探索不同组学和表型目标之间的复杂关系。研究团队总结了已发表的基于表型目标的不同多组学研究，发现大多数多组学研究集中于不同形式的癌症。特别是与乳腺癌和卵巢癌相关的多组学研究突出了科学界在这些领域的研究重点。

许多组学内部研究已经成功地探索了基因表达和DNA甲基化的整合。LASSO的方法已分别应用于急性髓系白血病和乳腺癌，也被用于癌症预后。同样，分别使用Neural Fuzzy Network对结直肠癌、SVM对胰腺癌和RF对心脏组织老化和卵巢癌进行mRNA–miRNA整合研究。SVM还通过整合不同的转录组学（即mRNA、miRNA和IncRNA），用于口腔鳞状细胞癌的研究。

代谢组学和蛋白质组学已使用RF进行整合，用于分析前列腺癌和甲状腺功能。同样，代谢组学与mRNA相结合，用于研究溃疡性结肠炎和癌症存活率。另一方面，糖组学和表观基因组学仅在多组学环境中出现过一次（连同mRNA和代谢组学），相关研究使用RF的图形变体研究与年龄相关的合并症。最近，代谢组学和蛋白质组学也与脂质组学相结合，使用PLS-DA和Extra Trees来评估COVID-19患者。

在植物（马铃薯）和动物（如犬心脏病）中也成功地进行了多组学研究。总的来说，最近不同的多组学研究强调了整合方法在理解不同疾病的复杂性和从大量生成的多组学数据中发现潜在异常方面的优势。

*文献原文中表8汇总了已发表的基于表型目标的不同多组学研究，可通过文献原文获取详细信息。

为了便于方法选择过程，研究人员提出了推荐流程图，显示了为给定场景选择适当方法（或方法系列）所需的各种决策步骤。例如，要选择一种方法来整合两个组学进行无监督学习，如果两个组学是基因表达和CNV，则可以选择基于模型的方法，如“PSDF或Lemon-Tree”，否则可以使用“MDI或SNF”。类似地，“NEMO”可用于数据集部分重叠的场景，并且需要转换方法。因此，它可以用于生物医学分析，包括诊断、预后和生物标志物识别，将其作为有监督或无监督的学习问题。

首发公号：国家基因库大数据平台 

参考文献

Reel P S, Reel S, Pearson E, et al. Using machine learning approaches for multi-omics data analysis: A review[J]. Biotechnology Advances, 2021: 107739.

㈤ GenFuse:一种可以从DNA数据预测融合基因的方法

2018年，海普洛斯的科研人员发表了一篇用DNA数据直接预测融合基因的文章，标题事”GeneFuse: detection and visualization of target genefusions from DNA sequencing data”,文章发表在International Journal of Biological Sciences 上，作为一种DNA数据预测融合基因的软件，还是不多的，目前的方法多是由RNA数据比对出，但是这种方法不利于商业化，存在效率低，成本高的缺点。现在就让我们一起学习下GeneFuse的分析原理。

GeneFuse：从DNA测序数据中判断有无目标融合基因。DELLY可以从BAM文件中直接进行结构变异的挑选。首先，该算法根据比对结果进行配对端映射分析，找到方向异常或插入大小异常的序列。然后，识别出的配对端簇被解释为包含断点的基因组间隔，以单核苷酸分辨率绘制基因组重排图。最后，DELLY将合并支持的阅读对，并将它们与参考基因组进行注释。基于映射的基因融合检测器有几个优点。可以扫描尽可能多的找到融合基因位点。缺点是，太依赖比对文件（BAM文件），如果比对文件没有找到准确的剪辑和嵌合体，基于映射的融合检测算法可能无法正常工作。错误的比对经常在包含融合基因的位置发生。另一方面，准确的剪辑和嵌合体也经常发生在正常的不包含融合的阅读框中。最后低浓度的肿瘤DNA样本也会提高假阳性发生的概率。

在临床应用中，与其发现大量临床意义未知、不确定度较大的基因融合，不如寻找已知对临床治疗有响应的基因融合。GeneFuse软件能直接从FASTQ文件中探测到融合基因。GeneFuse软件只对具有已知临床意义的基因进行研究。

GeneFuse的基本思想是寻找能很好地映射到两个不同基因左右部分，但不能完全映射到整个参考基因组的任何位置的reads。在融合点匹配两个融合基因的读码称为支持读码，每个融合的重复支持读码将被分组为单个唯一的支持读码。Genefuse一共有四个步骤：

1、 Indexing

从参考基因组中提取基因序列需要一个包含目标融合基因及其外显子的CSV文件。GeneFuse提供了两个csv文件，分别是37和38版本的。

Hash表用来储存k-mer和基因组坐标相关关系，hash表以后会被用来映射read与目标基因。

2、 Matching

在匹配步骤中，通过收集序列的所有长度为k的子序列，计算每个read序列的集合。Read的相关基因通过上一部产生的索引号，将子序列映射相应坐标上。如果左右两部分能映射到两个不同的基因，这个read分割成两个部分。如果左右部分区域足够长（默认长度20），这个读长就是一个合适的匹配候选坐标。所有候选的匹配坐标将被储存在一个list上，下一步会过滤。

序列长度也会影响突变发现。为了获得较长的序列，GeneFuse尝试合并双端测序的每一对数据。对于read配对R1和R2，rcR2被认为是R2的反哺。合并算法尽可能找到R1和rcR2最大的重合，他们重合的子序列完全是相同的。如果重合的区域高于临界值（30bp）,就认为他们是一个read,合并他们成一个read。通过合并read，继续匹配过程，即使突变点位于read的边缘。如何reads不能合并，GeneFuse会对这些进行处理。尽管插入一个大的序列库，会禁止read对的重叠，但它不会对性能造成重大影响，因为GeneFuse可以将一个read对单独处理为两个单端读取。

Filtering

匹配的坐标文件准备好以后，枚举支持融合的所有子序列，形成一个新的k-mer。全部的参考基因组将被扫描寻找K-mer组成，匹配后的基因坐标将被储存起来构建一个新的全局索引G。对于在融合匹配候选列表中的每个read，都会匹配到G，检查是否可以匹配到参考基因组。如果一个read可以映射到参考基因组，这个read可以从匹配的候选list里移除。

其它过滤--像低复杂度过滤器和匹配质量过滤器-也将被用于消除错误的部分。更进一步讲，如果一个read映射到一个基因的两个部分，它会被作为删除项，如果删除长度很短，则会被移除。

GeneFuse的工作流程

灵敏度检测

为了评估GeneFuse的性能，我们将其应用于覆盖1.6 Mb自定义面板的10个非小细胞肺癌细胞DNA样本，其中6个有已知的重排(EML4:exon6-ALK exon20;EML4:exon13-ALK exon20)经digital droplet PCR (ddPCR)证实，GeneFuse均能检测到。相反，在4个ALK野生型样本中均未检测到，因此在检测ALK融合事件时灵敏度和特异性均为100%。我们用FACTERA v1.4.4和DELLY v0.7.6测试了相同的数据集。

在分析癌症测序数据的临床应用中，从超深测序数据中检测出低MAF的可给药突变和融合至关重要。现有的工具，如DELLY和FACTERA，对检测结果不够敏感，缺乏可视化检测融合的功能。GeneFuse是一种快速、轻量级的工具，用于从原始FASTQ数据中检测目标基因融合。该工具具有很高的灵敏度，可以通过生成基于html的读取堆积可视化来可视化检测到的融合。进一步将基因融合检测推向临床应用。

㈥ 哪些科学技术一旦发明成功，将会轰动整个地球

人类 社会 发展至今，我们越来越清楚地意识到，科学技术是第一生产力，科学技术对于人类 社会 的推动作用毋庸置疑，而在当前，某些科学技术，一旦取得突破，将会引起全世界轰动。

目前，急需取得突破的技术有可控核聚变、光速飞行技术、常温超导技术，无论哪一项取得重大突破，或者说是取得成功，都将会引起全世界范围内的巨大轰动，而这些技术，对于人类 社会 的发展具有极其重要的作用，段时间来看，此上任何一项技术，都是极其难以突破的。

可控核聚变技术。 可控核聚变技术的概念已经被提出了几十年了，而之所以一直以来都无法取得突破，是因为可控核聚变的条件实在是太过于苛刻了。我们知道太阳就是利用核聚变发热的，而太阳的核聚变，是无法控制的，它是自发进行的，太阳内部的温度高达1500万摄氏度，3000亿个大气压，而人类目前无法制造这么大的大气压，所以只能通过提高温度。而这个温度至少是1亿摄氏度，但是温度提上来了，另外一个问题又来了，那就是地球上无法制造出能够承受如此高温度的容器，所以科学家想出了磁约束的方法。目前已经可以做到约束高温等离子体，但是还没有办法让它稳定运行太长的时间，所以想要实现可控核聚变还有很长的路要走。而一旦此技术成功，那么人类就不会再有能源危机。

光速飞行技术。 人类一直以来都想飞出银河系，飞到广阔的宇宙，但是鉴于我们的飞行器速度实在是太慢，以人类的寿命，实在是等不了那么长的时间。而唯一的方法就是制造光速飞行器，光速飞行器意味着需要巨大的能量供应，而核聚变的功率恐怕也是不够的，曲率引擎倒是一个可行的思路。不过人类对这方面的认知实在是太过于有限了，未来人类除了寄希望于光速飞行器之外，还可以试着寻找虫洞。

人造子宫这项技术，一但发明成功并且普及，对人类的影响非常大，远的不说，就目前中国 社会 情况，可以大大增加生育率，还可以减少男性压力，不用费劲心思讨好女朋友，也不用为了结婚承担高昂的彩礼以及房车存款，一但发明成功，现代女性的作用与价值至少减少三分之二。整个 社会 将不那么需要女人了，女人高高在上的地位将彻底终结

自第二次物理学大奇迹年已经过去一百多年了，基础科学基本上没有什么特别的发展，但是技术已经达到了某个临界点， 人类文明能够跌跌撞撞到达目前这个状况殊为不易，未来应该以星际穿越为目标，这也就是我认为的，将会轰动整个地球的 科技 。

1963年，苏联科学家卡尔达肖夫提出了三个文明等级的提法，他认为可以从能量尺度和空间活动范围来判断。一级文明是指能够开发和利用所处星球的全部能源，记住是全部。对于人类来说，包括地球表面，海洋中和地球内部的资源和能源。二级文明指能够开发和利用所处恒星系的全部能源，拿太阳系来举例，当人类可以完全利用太阳和其它天体能源的时候，人类文明也就进入了二级文明。

三级文明就是宇宙中金字塔顶端的高级文明了，是指能够开发利用所在整个大星系的全部，以人类为例，是指能够利用银河系内的所有资源，可以到达银河系的任意一个角落。以这种标准来判断，人类文明现在的等级大概是0.73级，离一级文明还有不小的距离。

如果以此为标准和方向，那么能够轰动地球的 科技 可以从当前最前沿的三大 科技 领域分别是生命科学、量子力学和人工智能说起。

首当其冲应该发展的是 量子力学 。因为它的发展意味着基础科学的进步。其实大家都能感觉到，自1666年牛顿第一个物理学大奇迹年和1905年爱因斯坦的第二次大奇迹年之后，时隔一百多年，基础科学基本上没有什么进展，就如同《三体》中基础物理学仿佛被锁死了一样，到现在为止我们也没有能突破相对论的局限，依旧在三维空间里面打转转，而一旦实现如两大物理学大奇迹年那样的突破性进展，将会带动整个人类文明进入到一个新的时代，而希望就在相对论与量子力学的大统一理论上，也就是我们经常说的四种基本作用力的大一统。

当然，即便是量子力学的发展阶段，我们也已经看到了量子计算机的曙光，正如70多年前第一台电子计算机诞生后给人类 科技 带来的革命性影响一样，今天的计算机，通过操纵存在于两种状态之一即0和1来工作，而量子计算机不限于两种状态；它们将信息编码为量子比特，它们可以叠加存在，量子点代表原子、离子、光子或电子以及它们各自的控制设备，它们一起工作以充当计算机的存储器和处理器。由于二进制的O和1都处于叠加态，意味着普通计算机计算一次，量子计算机就可以实现2的N次方次计算（N取决于量子态，例如一个500量子位的计算机，它每一步就可以实现多达2的500次方的运算）。理论上，普通的量子计算机就比当今最强大的超级计算机强大数万倍。

为什么量子力学、量子计算机如此重要，那是因为人工智能的基础就是算法、算力和数据，无论是大量数据的处理，算法的应用以及算力的提升，都需要当前的计算机性能百尺竿头更进一步，更快更强，可惜由于摩尔定律遭遇了电路板过热这个大问题，不得不靠提升体积（超级计算机）和连接能力来提升，但终究只是物理层面的提升，而达不到指数级的质变。

当然，量子力学还有一个方向也很重要，那就是高维空间理论，其指向通过时空弯曲所造成的虫洞实现远距离航行，根据质能方程，想要打开这样的空间需要巨大的能量，这个我在最后还会说。

当算力得到保证之后，需要发展的就是人工智能了，这里不讨论有可能对人类带来的危害，只谈其实际效果。

人工智能目前比较模糊的分为强人工智能和弱人工智能，让我们叹为观止的阿尔法狗就属于典型的第二代弱人工智能，这意味着2019年节点我们处于弱人工智能中等偏下的水平，离真正能推理（Reasoning）、解决问题（Problem_solving）有知觉的，有自我意识的。可以独立思考问题并制定解决问题的最优方案，有自己的价值观和世界观体系的智能机器还差十万八千里，而且目前也开始进入瓶颈期，但是量子计算机的成熟将会帮助人工智能突破奇点，无限接近强人工智能（我一直认为，介于弱人工智能与强人工智能的中间态最为安全）。

发展人工智能的意义不用我多说，它可以最大程度的解放人类的双手双脚，而且效率比人工强的太多，不但极大地解放了生产力，也让人类开启“思维生物”的演化进程。

当量子力学和人工智能都有了起色，那么人类离永生也就不远了。（这里没有明确的先后，正常情况下三大领域应该是同步发展，相互促进的）

无论是通过3D生物打印进行坏死器官移植，还是通过脑机接口实现记忆移植克隆体，亦或是半硅基半碳基生命结合来实现永生，在量子力学和人工智能的加持下，都不难实现。（实际上现在脑机接口就有突破的迹象）。

好了，我们还差最后一步，实现了这一步，我们的文明基本上就可以进行星际殖民了。

事实证明，无论是核聚变还是核裂变，面对这个宏大的宇宙，哪怕是太阳系，核能也显得太过孱弱了，人类需要找到新的、更强大的能源来驱动飞船甚至打开虫洞，那么，新世纪发现的暗物质也许给了我们希望，当然，随着更多的粒子被发现，也许会有更强大的能源被我们驱动，但前提是量子力学，人工智能的大发展。

哦，对了，最重要的前提是，人类还没有将自己毁灭！

1，攻克癌症。 健康 永远是头等大事，要是治疗癌症简单到如感冒般吃几天药就好了，那么绝对是全人类的福音！

2，心脑血管疾病、糖尿病、高血压、类风湿等慢性疾病被攻克，至少找到了可逆的、能痊愈的方法，绝对能让过半数的家庭看到重获新生的希望！

3，后天环境或机械性创伤带来的残疾，可以完全修复，也就是传说中的“断肢重生”、“瞎子”重见光明、或者脱发再生等等。把 健康 排头三位相信没有人会反对！

4，智能机器人的自我学习及自我进化。这我不多说了，估计真要实现，不仅仅只是全球轰动，更多的是恐惧！

5，芯片与大脑的完美对接。也就是传说中的“芯片植入”技术，真要实现，估计将重新定义什么是人类？比如按肉体和机械占比多少？或者按芯片类型划分人群！

6，量子技术有突破性进展。不是那种现处于实验室阶段的肉眼看不见微小粒子的纠缠，而是特指宏观物件，简单的说，真要实现，科幻片里的“时光传送机”、“瞬间传送门”将会让你感受到星际旅行不过就是眨眼的功夫，这比啥“超光速”飞行器快的多，关键是靠谱的多！

7，发现外星生命。请注意不是外星人哈，那同样不靠谱，真有外星人来地球，就冲他们达到的 科技 高度，能让你古老的地球蛮族发现他们的存在？别太天真了！但是人类能发现外星生命，哪怕只是在火星地壳深处发现某种真菌或藻类植物，绝对是划时代的事件！浩瀚宇宙，人类终于不再孤独！

8，最后一个发明致敬一下袁隆平：要是人类能发明一种能快捷、大批量生产、口感多样且非常安全的食物，无需土地种植。那么才是人类真正的福音！人类几千年的文明史其实就是土地的争夺与战争，要是无需土地一样可以繁衍下去，人类才可能避免战争与内耗，更重要的是：真正具备踏上冲出地球，遨游星海的资格。

基础科学其实早已经停滞两三百年了，现在所谓 科技 不过是建立在三百年前基础理论之上的应用罢了，突破太难！

说得太远没用，就说跟大家日常生活息息相关的，现在的电池技术急待升级，谁能把下代石墨烯电池技术攻破，带来对比现在同体积5-10倍的电量储备，电动 汽车 续航轻松上1500公里，大大缓解了里程焦虑，手机可以一周一冲，所有用电池驱动或者现在还不能用电池但技术突破就可以打破规律的行业会带来怎样的变化，谁解决电池技术谁就可能问鼎世界首富宝座一点不夸张

从去年开始，德国蟑螂

开始侵入我家。

我就开始了我的杀蟑运动。

最早我用的是传统的蟑螂药。

开始有用，三天之后，蟑螂又来了。

然后我去网络，查各种杀蟑办法。然后一件一件的在我家实践。

用过的产品有：

蟑螂屋

蟑螂诱饵

喷雾

蟑螂贴

每一个品种，第一次使用，都很有效，一用就能杀死大批蟑螂。

但，

没过几天，蟑螂同志们又满血复活，在我家厨房频繁出现。

到现在，一年多了，我是一点办法都没有了。我现在杀蟑办法是，直接用手拍死，把尸体拿去喂鱼。

如果真有一种技术能令全球轰动的，不用很高 科技 的，你真能有一种药，能杀死我家蟑螂，让它们不再出现，你肯定拿诺贝尔奖。

干掉重力：反重力推进装置

干掉死神：长生不老的技术

干掉距离：超光速及虫洞

掌握能量：恒星级能量的获取存储及释放

掌握时间：自由穿越

1、基因改造

一旦成功，或许人人都将拥有超能力，变种人将会走出荧幕成为现实，到那时人类将拥有改变世界的能力，不知道这究竟是好事还是坏事

这应该是目前人类最想解决的一大问题之一，埃博拉病毒在很多国家肆虐，无数人因此丧生，我国也多次派出救援队支援，如果能够发明出治愈这个疾病的抗体，必然会引起世界的极大重视。

杂交水稻可以说救了世界，但地球环境逐渐恶劣，全球变暖严重导致森林火灾以及地震频发，水灾泥石流冲垮了一个又一个农田，随着地球人口不断发展，或许在几十年后人类将面临粮食不够吃的严重问题，这个时候研发出一种农作物，小面积种植就可以收获大量的粮食，解决世界人类的吃饭问题。

作为人类目前无法解决的一大难治之病—癌症，致死率依旧非常高，一旦得了癌症就相当于一条腿已经跨进坟墓了，尤其是癌症晚期，即使手术也无法延长寿命。如果癌症被攻克，变为可治愈之病，人类的平均寿命将会大大增加。

这应该是大多数人最期待的，穿越回过去回忆曾经的自己，穿越到未来看看以后的自己。

人类和机器人的组合体，既有人类的思维又有机器人一样坚不可摧的身体，例如不久前很火的人脑接口，计算机迅速运算大数据搜索、无论是奔跑还是跳跃能力都可以得到极大的提升

疾病和意外无时无刻存在于我们身边，如果不小心出了一场车祸已经没有生还的可能性，这个时候直接提取电波思维，脑电波记载了死者生前的记忆和意识，放在计算机提前设好的虚拟世界中，即使肉体死亡，灵魂也不会消失。

答：常温超导体、可控核聚变、量子计算机、强人工智能、生命科学等等，这些科学技术一旦获得突破，将让人类文明实现飞跃。

在300年前，牛顿等人建立起来的经典力学，让人类文明实现了第一次飞跃；在上世纪，量子力学和相对论的出现，引导了第二次物理学奇迹。

如今过去了100多年，人类的基础物理学并没有太大的发展，但是科学技术有着巨大的进步。其中有一些科学技术，人类还处于 探索 当中，一旦获得突破，将会影响整个人类的文明进程。

在1911年，科学家首次发现汞在4.2K时电阻消失，然后在更多的材料中发现了超导现象，经过100多年的发展，超导体的温度提高到了大约140K，并走向了应用，但是超导材料所需的超低温限制了应用范围。

于是常温超导体材料成了材料科学中的“圣杯”，一旦人类找到常温超导体，将会极大地促进人类各领域的发展，比如我们的电子设备可以做得更小更轻薄，所有的用电设备都将在效率上得到极大的提高，甚至出现悬浮建筑物、悬浮 汽车 等等。

人类目前的能源主要来自化石燃料，然而化石燃料在地球上的储量是有限的，能源问题将成为本世纪末人类的最大难题；虽然人类已经掌握了可控核裂变技术，但是裂变材料的稀缺与核废物的处理，决定了核裂变技术只是一个过渡方案。

而可控核聚变就不存在这样的问题，如果我们把一升海水中的氘、氚进行聚变，释放能量相当于300升汽油的热值，如果使用氦-3作为核聚变材料，那么将是理想的清洁能源；所以可控核聚变技术，将是一项极大促进人类文明发展的科学技术。

量子计算机的原理，科学家早在30年前就从理论上进行验证了，但是要实现起来却非常困难，目前科学计算机的发展遇到了瓶颈，人类要想实现更高的算力，传统计算机基本只能从规模上入手。

量子计算机的工作原理完全不同于传统计算机，量子计算机最神奇的地方就是可以实现分布式运算，比如传统计算机分解一个256位数需要上千年，而量子计算机只需要几秒钟，一旦量子计算机走出实验室，将会改变现有的世界格局。

人工智能人们并不陌生，但是我们现阶段接触到的所有人工智能，其实并非真正意义的人工智能，而是基于数据和算法的结果。

强人工智能指真正拥有自我意识的机器，并且能完成独立的推理和解决问题，但是人工智能是把双刃剑，可能给人类带来福音，也可能带来的是毁灭。

㈦ 基因编辑环状RNA |源井

环状RNA(circular RNAs, circRNAs)是一类由mRNA 前体(pre-mRNA)经反向剪接形成的共价闭合环状非编码RNA。CircRNA最早是在上世纪70年代在病毒中被发现，但是由于早期RNA文库制备广泛使用polyA富集的方式（circRNA没有游离的5’和3’末端），以及RNA-seq读数要求以线性方式与基因组对齐的计算算法，导致大量circRNA的信息被遗漏，使得人们一度认为环状 RNA 只是错误剪接的副产物，对circRNA的关注并不高。

随着高通量测序技术和生物信息学的发展，成千上万种circRNA被发现，围绕着circRNA的基础研究也越来越多。大量研究表明circRNA在哺乳动物细胞中具有内生、丰富、保守、稳定等特点，并经常表现出组织或时空特异性，可以通过多种机制参与机体生长发育调控，以及疾病的发生和发展。因此，近年来circRNA逐渐成为非编码RNA研究领域的热点。

根据circRNA序列的来源，可以分为3类： 1. 序列全部来源于外显子，称为Exonic circRNAs   2.  序列来源于外显子和内含子，称为EIciRNAs   3. 序列全部来源于内含子，称为ciRNAs。

circRNA是由mRNA前体（pre-mRNA）经反向剪接（back-splicing）形成的，目前报道的成环模型主要有以下3种：

· 内含子反向互补序列驱动环化环化

外显子两端的侧翼内含子含有多对反向互补序列，反向互补序列促使内含子序列配对，使得下游的剪接供体（Splice-Donor）与上游的剪接受体（Splice-Acceptor）靠近，从而结合形成环状RNA。（图1.左）

· RNA结合蛋白驱动环化

环化外显子两端的侧翼内含子含有RNA结合蛋白（RBPs）识别的基序，RBP分别与两翼内含子特异基序结合后，会形成二聚体，促进两翼内含子互相靠近，进而连接成环。（图1.右）

· 套索驱动环化

mRNA前体剪接时，会发生外显子跳读事件，产生包含外显子和内含子的套索中间体，随后该中间体发生反向剪接，形成环状RNA。（图2.）

circRNA最常见的功能是作为miRNA海绵体与miRNA结合，从而影响miRNA对基因的调控。比如研究得比较多的小脑退行性相关蛋白基因(CDR1)反义链转录的环状RNA分子： Cdr1as，它包含约70个miR-7 的结合位点和1个miR-671结合位点，其中与miR-7的结合方式是非完全互补，只是结合，不会被AGO2蛋白介导降解，而与miR-671的结合方式是完美的互补。当Cdr1as高表达时，miR-7被结合，无法抑制原癌基因的mRNA，从而上调原癌基因的表达，导致癌症的发生。当miR-671高表达时，Cdr1as被降解，miRNA得到释放，与原癌基因mRNA结合，起到基因下调的作用，抑制癌症的发生。（图3.）

很多环状RNA上含有蛋白结合的位点，可以作为蛋白的海绵体。如RNA剪切因子MBL，可结合亲本基因第二外显子，促使其环化形成circ-Mbl，circ-Mbl又能与MBL结合，降低MBL有效浓度，减少MBL生成。

除了作为miRNA及蛋白海绵体，circRNA还可以作为支架蛋白促进酶的共定位、结合转录因子抑制靶基因表达、参与亲本基因表达调控、在特定的情况下还可以翻译出多肽。根据参与的功能不同，circRNA所处的细胞定位也不同，如作为miRNA或蛋白海绵体时，circRNA需由细胞核运输到细胞基质起作用，而参与亲本基因表达调控或结合转录因子抑制靶基因时，circRNA常在细胞核中起作用。

（参考文献：Kristensen, L. S., Andersen, M. S., Stagsted, L. V., Ebbesen, K. K., Hansen, T. B., & Kjems, J. (2019). The biogenesis, biology and characterization of circular RNAs. Nature Reviews Genetics, 20(11), 675-691.）

随着越来越多内源性的circRNA被发现在人体组织中有着广泛表达，circRNA与疾病的关系逐渐成为焦点。目前研究最多的是circRNA与实体瘤之间的关系，促进肿瘤生成的一些circRNA，如头颈部鳞状细胞癌中的circPvt1；结直肠癌，食道鳞状细胞癌和肝细胞癌中的cirs-7（CDr1as）。抑制肿瘤的circRNA，如胶质母细胞瘤中的circsMARCA5 and circ-SHPRH。还有一些circRNA在不同组织或不同细胞所起的作用可能不同，如circHiPK3，在直肠癌中是原癌基因，但是在膀胱癌中又是抑制癌细胞的。

除了癌症，研究还发现circRNA与糖尿病，心血管疾病，慢性炎症和神经系统疾病都有密切的关系。相信随着生物技术的发展以及越来越多对circRNA的深入研究，circRNA的形成和作用机理可以更加清晰，在疾病预防，检测及治疗方面也可以起到重要的作用。

circRNA敲除方案比较难设计，一般会使用以下两种方法：

方案一：将两条gRNA分别设计在circRNA exon的两端，直接敲除环化的外显子序列。这种方案虽然敲除彻底，但是在敲除circRNA的同时，也会影响到编码蛋白的亲本基因，需要根据具体的实验目的考虑是否可行。  

方案二：通过破坏circRNA成环来达到敲除的目的。需要先找到circRNA的成环元件，成环元件一般位于被环化外显子两端的长侧翼内含子中。找到成环元件后，在两端设计gRNA进行敲除，既不破坏编码基因的外显子，又可以实现circRNA的敲除（图4.）

应用案例：

circ-HIPK3是人体细胞内含量丰富的一种环状RNA，它可以与多种miRNA结合，作为细胞生长的调节剂，影响肿瘤的形成。为了验证circ-HIPK3成环的机制，需要找到侧翼内含子中的成环元件，对上下游预测的两个成环元件分别设计一对sgRNA，利用CRISPR/Cas9系统将预测的成环元件进行敲除，检测circRNA表达情况是否发生变化。经过PCR和RT-QPCR验证，发现下游成环元件敲除后，circHIPK3表达明显下调，而上游成环元件敲除后，circHIPK3的表达不仅没有下调还有所升高。推测可能是上游的成环元件序列太多，预测的不准确。为了进一步验证是其他成环元件驱动的成环，将gRNA3或gRNA4分别与gRNA5或gRNA6共注射，敲除成环元件上游大片段内含子。RT-QPCR结果显示circHIPK3表达确实下降了，说明上游是由其他的成环元件起到成环的作用。

（参考文献：Zheng, Q., Bao, C., Guo, W., Li, S., Chen, J., Chen, B., ... & Liang, L. (2016). Circular RNA profiling reveals an abundant circHIPK3 that regulates cell growth by sponging multiple miRNAs. Nature communications, 7(1), 1-13.）

在研究circRNA功能的方法中，最经典的抑制circRNA的方法是通过RNAi的方式（shRNA）进行敲降。为了避免影响到mRNA，设计方案时需将干扰序列设计在反向剪接位点（BSS）处。

源井生物通过设计高效的shRNA，用慢病毒法将干扰载体转入细胞中，根据最佳药筛浓度对细胞进行药物筛选，直到对照组细胞全部死亡，获得circRNA敲降的稳定细胞株。

应用案例：

用siRNA进行敲降后，通过检测细胞增殖凋亡情况，说明circ-HIPK3敲除后抑制细胞增殖。首先设计三组实验，分别针对HIPK3 mRNA线性转录本、circ-HIPK3环状转录本和两种转录本共有部分设计siRNA，并在HEK-293 T细胞系上验证设计的siRNA只干扰相应的转录本。

利用增殖凋亡检测试剂盒：CCK-8和EdU进行细胞增殖凋亡检测，结果显示HIPK3 mRNA敲降后不明显影响细胞增殖，而circ-HIPK3敲降后，会明显抑制细胞增殖。

（参考文献：Zheng, Q., Bao, C., Guo, W., Li, S., Chen, J., Chen, B., ... & Liang, L. (2016). Circular RNA profiling reveals an abundant circHIPK3 that regulates cell growth by sponging multiple miRNAs. Nature communications, 7(1), 1-13.）

circRNA过表达一直有成环效率低，容易错配成环等难点。通过优化侧翼成环框架，如成环元件、QKI等RBP的结合位点，使circRNA准确高效环化。过表达后仍需要检测是否成功成环，以及线性mRNA是否表达。为了研究一种新环状RNA 载体表达 系统的成环效率，选择小鼠circRtn4环状基因在多种细胞系（包括Hela，N2a，HEK293）中进行表达验证。根据不同细胞系中进行的RT-QPCR实验数据显示，新载体系统pCircRNA-DMo-Rtn4成环效率在几种不同的细胞系中均比普通的载体系统（pCircRNA-BE-Rtn4）要高效得多。

Northern Blotting是检测circRNA的金标准，探针通常跨反向剪接位点设计。但由于Northern Blotting需要的circRNA量非常大，耗时间精力，而且探针一般是放射性标记，操作上比较困难。常用的检测方案还是用RT-PCR或者是RT-QPCR，引物设计在反向剪接位点两端。（图9.）

㈧ 给定胸部组织数据集，设计并实现一个有监督学习算法获得癌症分类器

参考答案 无是此静坐一日为二日，若活七十年便是一百四十--苏轼