癌症演算法

㈠ 勞動合同法對癌症病的醫療期演算法

《勞動合同法》沒有對醫療期作出具體規定，現在執行的關於醫療期的規定是由勞動部制定的。http://wenku..com/view/0eabd519964bcf84b9d57be2.html
http://wenku..com/view/9cce73f37c1cfad6195fa729.html

㈡ deepcell使用的什麼演算法

使用DeepMACT演算法。
Deepcell利用人工智慧技術根據細胞形態差異實現高精度、可重復、無偏差的鑒定和分類，同時保持細胞活力。 迄今為止，Deepcell的人工智慧分類器已經訓練了數千萬張多種類型的細胞圖像，作為該公司快速增長的細胞形態學圖譜的一部分， 它能夠准確地區分各種免疫細胞亞型、各種癌症細胞和基質細胞。
該系統的基本原理是一個專有的微流體台式儀器，它允許在線細胞成像，以監督和非監督分類和排序，目前已發展為存有10億細胞圖像信息的資料庫，基於如此龐大的數據集，研究人員可以在不同的層面進行深度挖掘。

㈢ 查准率（Precision）和召回率（Recall）

在處理分類問題時，會遇到一種情況：

假設一個二元分類問題：假設我們的預測演算法是： ，這個演算法忽略特徵值 ，不管任何情況下都是預測 等於0。

毫無疑問這是一個糟糕的演算法，但是在測試集中，99%的樣本輸出 ，1%的樣本輸出 ，這樣計算預測演算法的誤差率的時候，會的到1%的誤差率，這就是很糟糕的情況，一個完全錯誤的演算法得到了一個正確率很高的測試結果。

這種情況稱之為 偏斜類（Skewed Classes） 的問題。

處理這種情況，需要參考查准率和召回率

上圖的表格中，提到了四個概念。
TP(真陽性) 預測為真的樣本中確實為真的數量。
FP(假陽性) 預測為真的樣本中確實為假的數量。
FN(假陰性) 預測為假的樣本中確實為真的數量。
TN(真陰性) 預測為假的樣本中確實為假的數量。

舉個例子來說明

預測某些病人有沒有得癌症。
假設有100個樣本，真實情況是有10個得癌症的，通過預測函數遇到到了有12個得了癌症，其中有8個是真實得癌症的。
這種情況下:
TP=8
FP=12-8=4
FN=10-8=2
TN=(100-12)-2=86

正確預測為1，正確預測為0的樣本比率，公式為：
上例中准確率為

查准率是指在所有預測為1的樣本中預測正確的比率，公式為：
上例中查准率為

召回率是指在所有真正為1的樣本中預測正確的比率，公式為：
上例中召回率為

在最開始偏斜類問題中 TP=0，召回率為0，因此那個預測演算法是錯誤的。

在分類問題中， 是我們就預測為1， 是我們就預測為0；

邊界條件就是0.5
當提高邊界值時，即 ，查准率會提高，召回率會下降；
當減小邊界值時，即 ，召回率會提高，查准率會下降。

查准率和召回率之間的變化關系和上圖類似，變化的曲線可能不是上圖的平滑關系。大方向兩者是相反的增長。

要判斷一個學習學習演算法需要綜合考慮查准率和召回率，可以使用 F值（F-Score） 來綜合評價。
公式為：2

通過上面，可以得出演算法1的性能比較好。

㈣ 前沿綜述 | 利用機器學習進行多組學數據分析

隨著高通量組學平台的發展，生物醫學研究大多採取了多組學技術結合的方法，不同組學來源（如遺傳學、蛋白質組學和代謝組學）的數據可以通過基於機器學習（Machine Learning，ML）的預測演算法進行整合，以揭示系統生物學的復雜工作。 ML提供了整合和分析各種組學數據的新技術，從而發現新的生物標記物。 來自英國的研究人員在《 Biotechnology Advances  》發表綜述文章， 探討了多組學的數據整合機器學習方法及其應用（被用來深入了解正常生理功能和疾病存在時的生物系統），為計劃在多組學研究中使用ML方法的跨學科專業人士提供見解和建議。

此篇綜述關注ML中的兩種主要學習策略，即有監督和無監督，這兩種策略通常在多組學整合的背景下使用。

基於串聯的整合方法考慮使用聯合數據矩陣來開發模型，該聯合數據矩陣是通過組合多組學數據集形成的。如上圖基於串聯的整合方法的一般流程為：階段1包括來自單獨組學（例如基因組學、蛋白質組學和代謝組學）的原始數據以及相應的表型信息。通常基於串聯的整合不需要任何預處理，因此沒有階段2。在第3階段，將來自各個組學的數據連接起來，形成多組學數據的單個大型矩陣。最後，在第4階段，聯合矩陣用於監督或非監督分析。 使用基於串聯的方法的主要優點是，一旦完成所有單個組學的串聯，就可以簡單地使用ML分析連續或分類數據。這些方法平等地使用所有連接的特徵，並且可以為給定表型選擇最具辨別力的特徵。

不同的基於串聯的監督學習方法已被用於表型預測。 串聯的多組學數據（以聯合矩陣的形式）作為不同經典ML方法的輸入，如DT（decision  tree）、NB（naive Bayes）、ANN（artificial neural networks）、SVM（support vector  machine）、KNN（k-nearest neighbors）、RF（random forest）和k-Star。例如，多組學特徵（包括基因表達、拷貝數變異和突變）的聯合矩陣與經典RF和SVM一起用於預測抗癌葯物反應。同樣，多變數的LASSO模型也被研究過。此外，Boosted trees和SVR（support vector regression）也被用於尋找血糖健康的縱向預測因素。除了經典的ML演算法外，深度神經網路也被廣泛用於分析串聯的多組分數據。

各種基於串聯的無監督方法已用於聚類和關聯分析。 近年來基於矩陣分解的方法已經發展起來，聯合NMF（non-negative  matrix factorisation）被提出來整合具有非負值的多組學數據。iCluster框架使用了類似於NMF的原理，但允許集成具有負值的數據集。iCluster+框架提供了對iCluster框架的重大改進，iCluster+ 框架可以以發現模式並結合一系列具有二元、分類和連續值的組學，並通過結合來自結腸直腸癌數據集的基因組數據得到證明。NMF的另一個適應性被評估為JIVE（Joint and Indivial Variation Explained），它捕獲了集成數據類型之間的聯合變化和每種數據類型的結構變化以及殘余雜訊。MoCluster使用多區塊多變數分析來突出不同輸入組學數據的模式，然後找到其中的聯合聚類。MoCluster通過整合蛋白質組學和轉錄組學數據進行驗證，與Cluster和iCluster+相比，MoCluster顯示出明顯更高的聚類精度和更低的計算成本。LRAcluster被開發用於整合高維多組學數據。此外，還有最近提出的iClusterBayes，一種完全貝葉斯潛變數模型。它克服了iCluster+在統計推斷和計算速度方面的局限性。

基於模型的整合方法為不同的組學數據創建多個中間模型，然後從各種中間模型構建最終模型。如上圖基於模型的整合方法的一般流程為：第1階段建立單獨組的原始數據以及相應的表型信息。在第2階段，為每個組學開發單獨的模型，這些模型隨後在第3階段集成到聯合模型中。在第4階段中，對關節模型進行分析。 基於模型的集成方法的主要優點是，它們可以用於合並基於不同組學類型的模型，其中每個模型是從具有相同疾病信息的不同患者組開發的。

基於模型的監督學習方法包括用於開發模型的各種框架， 如多數投票演算法（majority-based voting）、分層分類器（hierarchical classifiers）、基於集成的方法如XGBoost 和KNN。基於模型的監督學習也採用了深度學習方法，例如MOLI、DFNForest框架、Chaudhary等。ATHENA（Analysis Tool for Heritable and Environmental Network Associations）被開發用於分析多組學數據，其使用grammatical evolution neural networks以及Biofilter和Random Jungl來研究不同的分類和定量變數，並開發預測模型。最近，還開發了用於泛癌分析的MOSAE。

目前已經實現了各種 基於模型的無監督學習方法。 PSDF (Patient-Specific Data Fusion)是一種非參數貝葉斯模型，通過結合基因表達和拷貝數變異數據對預測癌症亞型進行聚類。類似地，CONEXIC還使用BN整合腫瘤樣本的基因表達和拷貝數變化，以識別驅動突變。另一方面，諸如 FCA（(Formal Concept Analysis）共識聚類、MDI（Multiple Dataset Integration）、PINS（Perturbation clustering for data integration and  disease subtyping）、PINS+ 和 BCC（Bayesian consensus clustering）等聚類方法更加靈活，允許後期的聚類整合。不同的基於網路的方法也可用於關聯分析，例如Lemon Tree和SNF(Similarity Network Fusion)等。

基於轉換的整合方法首先將每個組學數據集轉換為圖形或核矩陣，然後在構建模型之前將所有數據集合並為一個。如上圖基於轉換的整合方法的一般流程為：第1階段建立單獨組的原始數據以及相應的表型信息。在第2階段，為每個組學開發單獨的轉換（以圖形或內核關系的形式），這些轉換隨後在第3階段集成到聯合轉換中。最後，在第4階段對其進行分析。 基於轉換的整合方法的主要優點是，如果唯一信息（例如患者 ID）可用，它們可用於組合廣泛的組學研究。

之前提出的基於轉換的監督學習方法大多數是基於內核和基於圖的演算法， 其中基於內核的演算法有SDP-SVM (Semi-Definite Programming SVM)、FSMKL (Multiple Kernel Learning with Feature Selection)、RVM (Relevance Vector Machine)和Ada-boost RVM等。此外，fMKL-DR (fast multiple kernel learning for dimensionality rection)已與SVM一起用於基因表達、miRNA表達和DNA甲基化數據。基於圖的演算法有SSL(semi-supervised learning )、graph sharpening、composite  network和BN等。總體而言，從文獻中可以明顯看出，基於內核的演算法比基於圖的方法具有更好的性能。最近，引入了MORONET(Multi-Omics gRaph cOnvolutional NETworks) ，它利用組學特徵和患者之間的關聯使用圖卷積網路來獲得更好的分類結果。

基於轉換的無監督方法， 例如rMKL LPP(regularised multiple kernel learning for Locality Preserving  Projections)被用於聚類分析。類似地，PAMOGK也是利用圖核、SmSPK(smoothed shortest path graph kernel)將多組學數據與通路整合起來。Meta-SVM (Meta-analytic SVM)整合了多種組學數據，能夠檢測與乳腺癌和特發性肺纖維化等疾病相關的一致基因。最近，NEMO(NEighborhood based Multi-Omics clustering)被引入，使用基於患者間相似性矩陣的距離度量來單獨評估輸入組學數據集。然後將這些組學矩陣組合成一個矩陣，使用基於光譜的聚類進行分析。

高通量組學的可用性提供了一個獨特的機會來探索不同組學和表型目標之間的復雜關系。研究團隊總結了已發表的基於表型目標的不同多組學研究，發現大多數多組學研究集中於不同形式的癌症。特別是與乳腺癌和卵巢癌相關的多組學研究突出了科學界在這些領域的研究重點。

許多組學內部研究已經成功地探索了基因表達和DNA甲基化的整合。LASSO的方法已分別應用於急性髓系白血病和乳腺癌，也被用於癌症預後。同樣，分別使用Neural Fuzzy Network對結直腸癌、SVM對胰腺癌和RF對心臟組織老化和卵巢癌進行mRNA–miRNA整合研究。SVM還通過整合不同的轉錄組學（即mRNA、miRNA和IncRNA），用於口腔鱗狀細胞癌的研究。

代謝組學和蛋白質組學已使用RF進行整合，用於分析前列腺癌和甲狀腺功能。同樣，代謝組學與mRNA相結合，用於研究潰瘍性結腸炎和癌症存活率。另一方面，糖組學和表觀基因組學僅在多組學環境中出現過一次（連同mRNA和代謝組學），相關研究使用RF的圖形變體研究與年齡相關的合並症。最近，代謝組學和蛋白質組學也與脂質組學相結合，使用PLS-DA和Extra Trees來評估COVID-19患者。

在植物（馬鈴薯）和動物（如犬心臟病）中也成功地進行了多組學研究。總的來說，最近不同的多組學研究強調了整合方法在理解不同疾病的復雜性和從大量生成的多組學數據中發現潛在異常方面的優勢。

*文獻原文中表8匯總了已發表的基於表型目標的不同多組學研究，可通過文獻原文獲取詳細信息。

為了便於方法選擇過程，研究人員提出了推薦流程圖，顯示了為給定場景選擇適當方法（或方法系列）所需的各種決策步驟。例如，要選擇一種方法來整合兩個組學進行無監督學習，如果兩個組學是基因表達和CNV，則可以選擇基於模型的方法，如「PSDF或Lemon-Tree」，否則可以使用「MDI或SNF」。類似地，「NEMO」可用於數據集部分重疊的場景，並且需要轉換方法。因此，它可以用於生物醫學分析，包括診斷、預後和生物標志物識別，將其作為有監督或無監督的學習問題。

首發公號：國家基因庫大數據平台 

參考文獻

Reel P S, Reel S, Pearson E, et al. Using machine learning approaches for multi-omics data analysis: A review[J]. Biotechnology Advances, 2021: 107739.

㈤ GenFuse:一種可以從DNA數據預測融合基因的方法

2018年，海普洛斯的科研人員發表了一篇用DNA數據直接預測融合基因的文章，標題事」GeneFuse: detection and visualization of target genefusions from DNA sequencing data」,文章發表在International Journal of Biological Sciences 上，作為一種DNA數據預測融合基因的軟體，還是不多的，目前的方法多是由RNA數據比對出，但是這種方法不利於商業化，存在效率低，成本高的缺點。現在就讓我們一起學習下GeneFuse的分析原理。

GeneFuse：從DNA測序數據中判斷有無目標融合基因。DELLY可以從BAM文件中直接進行結構變異的挑選。首先，該演算法根據比對結果進行配對端映射分析，找到方向異常或插入大小異常的序列。然後，識別出的配對端簇被解釋為包含斷點的基因組間隔，以單核苷酸解析度繪制基因組重排圖。最後，DELLY將合並支持的閱讀對，並將它們與參考基因組進行注釋。基於映射的基因融合檢測器有幾個優點。可以掃描盡可能多的找到融合基因位點。缺點是，太依賴比對文件（BAM文件），如果比對文件沒有找到准確的剪輯和嵌合體，基於映射的融合檢測演算法可能無法正常工作。錯誤的比對經常在包含融合基因的位置發生。另一方面，准確的剪輯和嵌合體也經常發生在正常的不包含融合的閱讀框中。最後低濃度的腫瘤DNA樣本也會提高假陽性發生的概率。

在臨床應用中，與其發現大量臨床意義未知、不確定度較大的基因融合，不如尋找已知對臨床治療有響應的基因融合。GeneFuse軟體能直接從FASTQ文件中探測到融合基因。GeneFuse軟體只對具有已知臨床意義的基因進行研究。

GeneFuse的基本思想是尋找能很好地映射到兩個不同基因左右部分，但不能完全映射到整個參考基因組的任何位置的reads。在融合點匹配兩個融合基因的讀碼稱為支持讀碼，每個融合的重復支持讀碼將被分組為單個唯一的支持讀碼。Genefuse一共有四個步驟：

1、 Indexing

從參考基因組中提取基因序列需要一個包含目標融合基因及其外顯子的CSV文件。GeneFuse提供了兩個csv文件，分別是37和38版本的。

Hash表用來儲存k-mer和基因組坐標相關關系，hash表以後會被用來映射read與目標基因。

2、 Matching

在匹配步驟中，通過收集序列的所有長度為k的子序列，計算每個read序列的集合。Read的相關基因通過上一部產生的索引號，將子序列映射相應坐標上。如果左右兩部分能映射到兩個不同的基因，這個read分割成兩個部分。如果左右部分區域足夠長（默認長度20），這個讀長就是一個合適的匹配候選坐標。所有候選的匹配坐標將被儲存在一個list上，下一步會過濾。

序列長度也會影響突變發現。為了獲得較長的序列，GeneFuse嘗試合並雙端測序的每一對數據。對於read配對R1和R2，rcR2被認為是R2的反哺。合並演算法盡可能找到R1和rcR2最大的重合，他們重合的子序列完全是相同的。如果重合的區域高於臨界值（30bp）,就認為他們是一個read,合並他們成一個read。通過合並read，繼續匹配過程，即使突變點位於read的邊緣。如何reads不能合並，GeneFuse會對這些進行處理。盡管插入一個大的序列庫，會禁止read對的重疊，但它不會對性能造成重大影響，因為GeneFuse可以將一個read對單獨處理為兩個單端讀取。

Filtering

匹配的坐標文件准備好以後，枚舉支持融合的所有子序列，形成一個新的k-mer。全部的參考基因組將被掃描尋找K-mer組成，匹配後的基因坐標將被儲存起來構建一個新的全局索引G。對於在融合匹配候選列表中的每個read，都會匹配到G，檢查是否可以匹配到參考基因組。如果一個read可以映射到參考基因組，這個read可以從匹配的候選list里移除。

其它過濾--像低復雜度過濾器和匹配質量過濾器-也將被用於消除錯誤的部分。更進一步講，如果一個read映射到一個基因的兩個部分，它會被作為刪除項，如果刪除長度很短，則會被移除。

GeneFuse的工作流程

靈敏度檢測

為了評估GeneFuse的性能，我們將其應用於覆蓋1.6 Mb自定義面板的10個非小細胞肺癌細胞DNA樣本，其中6個有已知的重排(EML4:exon6-ALK exon20;EML4:exon13-ALK exon20)經digital droplet PCR (ddPCR)證實，GeneFuse均能檢測到。相反，在4個ALK野生型樣本中均未檢測到，因此在檢測ALK融合事件時靈敏度和特異性均為100%。我們用FACTERA v1.4.4和DELLY v0.7.6測試了相同的數據集。

在分析癌症測序數據的臨床應用中，從超深測序數據中檢測出低MAF的可給葯突變和融合至關重要。現有的工具，如DELLY和FACTERA，對檢測結果不夠敏感，缺乏可視化檢測融合的功能。GeneFuse是一種快速、輕量級的工具，用於從原始FASTQ數據中檢測目標基因融合。該工具具有很高的靈敏度，可以通過生成基於html的讀取堆積可視化來可視化檢測到的融合。進一步將基因融合檢測推向臨床應用。

㈥ 哪些科學技術一旦發明成功，將會轟動整個地球

人類 社會 發展至今，我們越來越清楚地意識到，科學技術是第一生產力，科學技術對於人類 社會 的推動作用毋庸置疑，而在當前，某些科學技術，一旦取得突破，將會引起全世界轟動。

目前，急需取得突破的技術有可控核聚變、光速飛行技術、常溫超導技術，無論哪一項取得重大突破，或者說是取得成功，都將會引起全世界范圍內的巨大轟動，而這些技術，對於人類 社會 的發展具有極其重要的作用，段時間來看，此上任何一項技術，都是極其難以突破的。

可控核聚變技術。 可控核聚變技術的概念已經被提出了幾十年了，而之所以一直以來都無法取得突破，是因為可控核聚變的條件實在是太過於苛刻了。我們知道太陽就是利用核聚變發熱的，而太陽的核聚變，是無法控制的，它是自發進行的，太陽內部的溫度高達1500萬攝氏度，3000億個大氣壓，而人類目前無法製造這么大的大氣壓，所以只能通過提高溫度。而這個溫度至少是1億攝氏度，但是溫度提上來了，另外一個問題又來了，那就是地球上無法製造出能夠承受如此高溫度的容器，所以科學家想出了磁約束的方法。目前已經可以做到約束高溫等離子體，但是還沒有辦法讓它穩定運行太長的時間，所以想要實現可控核聚變還有很長的路要走。而一旦此技術成功，那麼人類就不會再有能源危機。

光速飛行技術。 人類一直以來都想飛出銀河系，飛到廣闊的宇宙，但是鑒於我們的飛行器速度實在是太慢，以人類的壽命，實在是等不了那麼長的時間。而唯一的方法就是製造光速飛行器，光速飛行器意味著需要巨大的能量供應，而核聚變的功率恐怕也是不夠的，曲率引擎倒是一個可行的思路。不過人類對這方面的認知實在是太過於有限了，未來人類除了寄希望於光速飛行器之外，還可以試著尋找蟲洞。

人造子宮這項技術，一但發明成功並且普及，對人類的影響非常大，遠的不說，就目前中國 社會 情況，可以大大增加生育率，還可以減少男性壓力，不用費勁心思討好女朋友，也不用為了結婚承擔高昂的彩禮以及房車存款，一但發明成功，現代女性的作用與價值至少減少三分之二。整個 社會 將不那麼需要女人了，女人高高在上的地位將徹底終結

自第二次物理學大奇跡年已經過去一百多年了，基礎科學基本上沒有什麼特別的發展，但是技術已經達到了某個臨界點， 人類文明能夠跌跌撞撞到達目前這個狀況殊為不易，未來應該以星際穿越為目標，這也就是我認為的，將會轟動整個地球的 科技 。

1963年，蘇聯科學家卡爾達肖夫提出了三個文明等級的提法，他認為可以從能量尺度和空間活動范圍來判斷。一級文明是指能夠開發和利用所處星球的全部能源，記住是全部。對於人類來說，包括地球表面，海洋中和地球內部的資源和能源。二級文明指能夠開發和利用所處恆星系的全部能源，拿太陽系來舉例，當人類可以完全利用太陽和其它天體能源的時候，人類文明也就進入了二級文明。

三級文明就是宇宙中金字塔頂端的高級文明了，是指能夠開發利用所在整個大星系的全部，以人類為例，是指能夠利用銀河系內的所有資源，可以到達銀河系的任意一個角落。以這種標准來判斷，人類文明現在的等級大概是0.73級，離一級文明還有不小的距離。

如果以此為標准和方向，那麼能夠轟動地球的 科技 可以從當前最前沿的三大 科技 領域分別是生命科學、量子力學和人工智慧說起。

首當其沖應該發展的是 量子力學 。因為它的發展意味著基礎科學的進步。其實大家都能感覺到，自1666年牛頓第一個物理學大奇跡年和1905年愛因斯坦的第二次大奇跡年之後，時隔一百多年，基礎科學基本上沒有什麼進展，就如同《三體》中基礎物理學彷彿被鎖死了一樣，到現在為止我們也沒有能突破相對論的局限，依舊在三維空間裡面打轉轉，而一旦實現如兩大物理學大奇跡年那樣的突破性進展，將會帶動整個人類文明進入到一個新的時代，而希望就在相對論與量子力學的大統一理論上，也就是我們經常說的四種基本作用力的大一統。

當然，即便是量子力學的發展階段，我們也已經看到了量子計算機的曙光，正如70多年前第一台電子計算機誕生後給人類 科技 帶來的革命性影響一樣，今天的計算機，通過操縱存在於兩種狀態之一即0和1來工作，而量子計算機不限於兩種狀態；它們將信息編碼為量子比特，它們可以疊加存在，量子點代表原子、離子、光子或電子以及它們各自的控制設備，它們一起工作以充當計算機的存儲器和處理器。由於二進制的O和1都處於疊加態，意味著普通計算機計算一次，量子計算機就可以實現2的N次方次計算（N取決於量子態，例如一個500量子位的計算機，它每一步就可以實現多達2的500次方的運算）。理論上，普通的量子計算機就比當今最強大的超級計算機強大數萬倍。

為什麼量子力學、量子計算機如此重要，那是因為人工智慧的基礎就是演算法、算力和數據，無論是大量數據的處理，演算法的應用以及算力的提升，都需要當前的計算機性能百尺竿頭更進一步，更快更強，可惜由於摩爾定律遭遇了電路板過熱這個大問題，不得不靠提升體積（超級計算機）和連接能力來提升，但終究只是物理層面的提升，而達不到指數級的質變。

當然，量子力學還有一個方向也很重要，那就是高維空間理論，其指向通過時空彎曲所造成的蟲洞實現遠距離航行，根據質能方程，想要打開這樣的空間需要巨大的能量，這個我在最後還會說。

當算力得到保證之後，需要發展的就是人工智慧了，這里不討論有可能對人類帶來的危害，只談其實際效果。

人工智慧目前比較模糊的分為強人工智慧和弱人工智慧，讓我們嘆為觀止的阿爾法狗就屬於典型的第二代弱人工智慧，這意味著2019年節點我們處於弱人工智慧中等偏下的水平，離真正能推理（Reasoning）、解決問題（Problem_solving）有知覺的，有自我意識的。可以獨立思考問題並制定解決問題的最優方案，有自己的價值觀和世界觀體系的智能機器還差十萬八千里，而且目前也開始進入瓶頸期，但是量子計算機的成熟將會幫助人工智慧突破奇點，無限接近強人工智慧（我一直認為，介於弱人工智慧與強人工智慧的中間態最為安全）。

發展人工智慧的意義不用我多說，它可以最大程度的解放人類的雙手雙腳，而且效率比人工強的太多，不但極大地解放了生產力，也讓人類開啟「思維生物」的演化進程。

當量子力學和人工智慧都有了起色，那麼人類離永生也就不遠了。（這里沒有明確的先後，正常情況下三大領域應該是同步發展，相互促進的）

無論是通過3D生物列印進行壞死器官移植，還是通過腦機介面實現記憶移植克隆體，亦或是半硅基半碳基生命結合來實現永生，在量子力學和人工智慧的加持下，都不難實現。（實際上現在腦機介面就有突破的跡象）。

好了，我們還差最後一步，實現了這一步，我們的文明基本上就可以進行星際殖民了。

事實證明，無論是核聚變還是核裂變，面對這個宏大的宇宙，哪怕是太陽系，核能也顯得太過孱弱了，人類需要找到新的、更強大的能源來驅動飛船甚至打開蟲洞，那麼，新世紀發現的暗物質也許給了我們希望，當然，隨著更多的粒子被發現，也許會有更強大的能源被我們驅動，但前提是量子力學，人工智慧的大發展。

哦，對了，最重要的前提是，人類還沒有將自己毀滅！

1，攻克癌症。 健康 永遠是頭等大事，要是治療癌症簡單到如感冒般吃幾天葯就好了，那麼絕對是全人類的福音！

2，心腦血管疾病、糖尿病、高血壓、類風濕等慢性疾病被攻克，至少找到了可逆的、能痊癒的方法，絕對能讓過半數的家庭看到重獲新生的希望！

3，後天環境或機械性創傷帶來的殘疾，可以完全修復，也就是傳說中的「斷肢重生」、「瞎子」重見光明、或者脫發再生等等。把 健康 排頭三位相信沒有人會反對！

4，智能機器人的自我學習及自我進化。這我不多說了，估計真要實現，不僅僅只是全球轟動，更多的是恐懼！

5，晶元與大腦的完美對接。也就是傳說中的「晶元植入」技術，真要實現，估計將重新定義什麼是人類？比如按肉體和機械佔比多少？或者按晶元類型劃分人群！

6，量子技術有突破性進展。不是那種現處於實驗室階段的肉眼看不見微小粒子的糾纏，而是特指宏觀物件，簡單的說，真要實現，科幻片里的「時光傳送機」、「瞬間傳送門」將會讓你感受到星際旅行不過就是眨眼的功夫，這比啥「超光速」飛行器快的多，關鍵是靠譜的多！

7，發現外星生命。請注意不是外星人哈，那同樣不靠譜，真有外星人來地球，就沖他們達到的 科技 高度，能讓你古老的地球蠻族發現他們的存在？別太天真了！但是人類能發現外星生命，哪怕只是在火星地殼深處發現某種真菌或藻類植物，絕對是劃時代的事件！浩瀚宇宙，人類終於不再孤獨！

8，最後一個發明致敬一下袁隆平：要是人類能發明一種能快捷、大批量生產、口感多樣且非常安全的食物，無需土地種植。那麼才是人類真正的福音！人類幾千年的文明史其實就是土地的爭奪與戰爭，要是無需土地一樣可以繁衍下去，人類才可能避免戰爭與內耗，更重要的是：真正具備踏上沖出地球，遨遊星海的資格。

基礎科學其實早已經停滯兩三百年了，現在所謂 科技 不過是建立在三百年前基礎理論之上的應用罷了，突破太難！

說得太遠沒用，就說跟大家日常生活息息相關的，現在的電池技術急待升級，誰能把下代石墨烯電池技術攻破，帶來對比現在同體積5-10倍的電量儲備，電動 汽車 續航輕松上1500公里，大大緩解了里程焦慮，手機可以一周一沖，所有用電池驅動或者現在還不能用電池但技術突破就可以打破規律的行業會帶來怎樣的變化，誰解決電池技術誰就可能問鼎世界首富寶座一點不誇張

從去年開始，德國蟑螂

開始侵入我家。

我就開始了我的殺蟑運動。

最早我用的是傳統的蟑螂葯。

開始有用，三天之後，蟑螂又來了。

然後我去網路，查各種殺蟑辦法。然後一件一件的在我家實踐。

用過的產品有：

蟑螂屋

蟑螂誘餌

噴霧

蟑螂貼

每一個品種，第一次使用，都很有效，一用就能殺死大批蟑螂。

但，

沒過幾天，蟑螂同志們又滿血復活，在我家廚房頻繁出現。

到現在，一年多了，我是一點辦法都沒有了。我現在殺蟑辦法是，直接用手拍死，把屍體拿去喂魚。

如果真有一種技術能令全球轟動的，不用很高 科技 的，你真能有一種葯，能殺死我家蟑螂，讓它們不再出現，你肯定拿諾貝爾獎。

幹掉重力：反重力推進裝置

幹掉死神：長生不老的技術

幹掉距離：超光速及蟲洞

掌握能量：恆星級能量的獲取存儲及釋放

掌握時間：自由穿越

1、基因改造

一旦成功，或許人人都將擁有超能力，變種人將會走出熒幕成為現實，到那時人類將擁有改變世界的能力，不知道這究竟是好事還是壞事

這應該是目前人類最想解決的一大問題之一，埃博拉病毒在很多國家肆虐，無數人因此喪生，我國也多次派出救援隊支援，如果能夠發明出治癒這個疾病的抗體，必然會引起世界的極大重視。

雜交水稻可以說救了世界，但地球環境逐漸惡劣，全球變暖嚴重導致森林火災以及地震頻發，水災泥石流沖垮了一個又一個農田，隨著地球人口不斷發展，或許在幾十年後人類將面臨糧食不夠吃的嚴重問題，這個時候研發出一種農作物，小面積種植就可以收獲大量的糧食，解決世界人類的吃飯問題。

作為人類目前無法解決的一大難治之病—癌症，致死率依舊非常高，一旦得了癌症就相當於一條腿已經跨進墳墓了，尤其是癌症晚期，即使手術也無法延長壽命。如果癌症被攻克，變為可治癒之病，人類的平均壽命將會大大增加。

這應該是大多數人最期待的，穿越回過去回憶曾經的自己，穿越到未來看看以後的自己。

人類和機器人的組合體，既有人類的思維又有機器人一樣堅不可摧的身體，例如不久前很火的人腦介面，計算機迅速運算大數據搜索、無論是奔跑還是跳躍能力都可以得到極大的提升

疾病和意外無時無刻存在於我們身邊，如果不小心出了一場車禍已經沒有生還的可能性，這個時候直接提取電波思維，腦電波記載了死者生前的記憶和意識，放在計算機提前設好的虛擬世界中，即使肉體死亡，靈魂也不會消失。

答：常溫超導體、可控核聚變、量子計算機、強人工智慧、生命科學等等，這些科學技術一旦獲得突破，將讓人類文明實現飛躍。

在300年前，牛頓等人建立起來的經典力學，讓人類文明實現了第一次飛躍；在上世紀，量子力學和相對論的出現，引導了第二次物理學奇跡。

如今過去了100多年，人類的基礎物理學並沒有太大的發展，但是科學技術有著巨大的進步。其中有一些科學技術，人類還處於 探索 當中，一旦獲得突破，將會影響整個人類的文明進程。

在1911年，科學家首次發現汞在4.2K時電阻消失，然後在更多的材料中發現了超導現象，經過100多年的發展，超導體的溫度提高到了大約140K，並走向了應用，但是超導材料所需的超低溫限制了應用范圍。

於是常溫超導體材料成了材料科學中的「聖杯」，一旦人類找到常溫超導體，將會極大地促進人類各領域的發展，比如我們的電子設備可以做得更小更輕薄，所有的用電設備都將在效率上得到極大的提高，甚至出現懸浮建築物、懸浮 汽車 等等。

人類目前的能源主要來自化石燃料，然而化石燃料在地球上的儲量是有限的，能源問題將成為本世紀末人類的最大難題；雖然人類已經掌握了可控核裂變技術，但是裂變材料的稀缺與核廢物的處理，決定了核裂變技術只是一個過渡方案。

而可控核聚變就不存在這樣的問題，如果我們把一升海水中的氘、氚進行聚變，釋放能量相當於300升汽油的熱值，如果使用氦-3作為核聚變材料，那麼將是理想的清潔能源；所以可控核聚變技術，將是一項極大促進人類文明發展的科學技術。

量子計算機的原理，科學家早在30年前就從理論上進行驗證了，但是要實現起來卻非常困難，目前科學計算機的發展遇到了瓶頸，人類要想實現更高的算力，傳統計算機基本只能從規模上入手。

量子計算機的工作原理完全不同於傳統計算機，量子計算機最神奇的地方就是可以實現分布式運算，比如傳統計算機分解一個256位數需要上千年，而量子計算機只需要幾秒鍾，一旦量子計算機走出實驗室，將會改變現有的世界格局。

人工智慧人們並不陌生，但是我們現階段接觸到的所有人工智慧，其實並非真正意義的人工智慧，而是基於數據和演算法的結果。

強人工智慧指真正擁有自我意識的機器，並且能完成獨立的推理和解決問題，但是人工智慧是把雙刃劍，可能給人類帶來福音，也可能帶來的是毀滅。

㈦ 基因編輯環狀RNA |源井

環狀RNA(circular RNAs, circRNAs)是一類由mRNA 前體(pre-mRNA)經反向剪接形成的共價閉合環狀非編碼RNA。CircRNA最早是在上世紀70年代在病毒中被發現，但是由於早期RNA文庫制備廣泛使用polyA富集的方式（circRNA沒有游離的5』和3』末端），以及RNA-seq讀數要求以線性方式與基因組對齊的計算演算法，導致大量circRNA的信息被遺漏，使得人們一度認為環狀 RNA 只是錯誤剪接的副產物，對circRNA的關注並不高。

隨著高通量測序技術和生物信息學的發展，成千上萬種circRNA被發現，圍繞著circRNA的基礎研究也越來越多。大量研究表明circRNA在哺乳動物細胞中具有內生、豐富、保守、穩定等特點，並經常表現出組織或時空特異性，可以通過多種機制參與機體生長發育調控，以及疾病的發生和發展。因此，近年來circRNA逐漸成為非編碼RNA研究領域的熱點。

根據circRNA序列的來源，可以分為3類： 1. 序列全部來源於外顯子，稱為Exonic circRNAs   2.  序列來源於外顯子和內含子，稱為EIciRNAs   3. 序列全部來源於內含子，稱為ciRNAs。

circRNA是由mRNA前體（pre-mRNA）經反向剪接（back-splicing）形成的，目前報道的成環模型主要有以下3種：

· 內含子反向互補序列驅動環化環化

外顯子兩端的側翼內含子含有多對反向互補序列，反向互補序列促使內含子序列配對，使得下游的剪接供體（Splice-Donor）與上游的剪接受體（Splice-Acceptor）靠近，從而結合形成環狀RNA。（圖1.左）

· RNA結合蛋白驅動環化

環化外顯子兩端的側翼內含子含有RNA結合蛋白（RBPs）識別的基序，RBP分別與兩翼內含子特異基序結合後，會形成二聚體，促進兩翼內含子互相靠近，進而連接成環。（圖1.右）

· 套索驅動環化

mRNA前體剪接時，會發生外顯子跳讀事件，產生包含外顯子和內含子的套索中間體，隨後該中間體發生反向剪接，形成環狀RNA。（圖2.）

circRNA最常見的功能是作為miRNA海綿體與miRNA結合，從而影響miRNA對基因的調控。比如研究得比較多的小腦退行性相關蛋白基因(CDR1)反義鏈轉錄的環狀RNA分子： Cdr1as，它包含約70個miR-7 的結合位點和1個miR-671結合位點，其中與miR-7的結合方式是非完全互補，只是結合，不會被AGO2蛋白介導降解，而與miR-671的結合方式是完美的互補。當Cdr1as高表達時，miR-7被結合，無法抑制原癌基因的mRNA，從而上調原癌基因的表達，導致癌症的發生。當miR-671高表達時，Cdr1as被降解，miRNA得到釋放，與原癌基因mRNA結合，起到基因下調的作用，抑制癌症的發生。（圖3.）

很多環狀RNA上含有蛋白結合的位點，可以作為蛋白的海綿體。如RNA剪切因子MBL，可結合親本基因第二外顯子，促使其環化形成circ-Mbl，circ-Mbl又能與MBL結合，降低MBL有效濃度，減少MBL生成。

除了作為miRNA及蛋白海綿體，circRNA還可以作為支架蛋白促進酶的共定位、結合轉錄因子抑制靶基因表達、參與親本基因表達調控、在特定的情況下還可以翻譯出多肽。根據參與的功能不同，circRNA所處的細胞定位也不同，如作為miRNA或蛋白海綿體時，circRNA需由細胞核運輸到細胞基質起作用，而參與親本基因表達調控或結合轉錄因子抑制靶基因時，circRNA常在細胞核中起作用。

（參考文獻：Kristensen, L. S., Andersen, M. S., Stagsted, L. V., Ebbesen, K. K., Hansen, T. B., & Kjems, J. (2019). The biogenesis, biology and characterization of circular RNAs. Nature Reviews Genetics, 20(11), 675-691.）

隨著越來越多內源性的circRNA被發現在人體組織中有著廣泛表達，circRNA與疾病的關系逐漸成為焦點。目前研究最多的是circRNA與實體瘤之間的關系，促進腫瘤生成的一些circRNA，如頭頸部鱗狀細胞癌中的circPvt1；結直腸癌，食道鱗狀細胞癌和肝細胞癌中的cirs-7（CDr1as）。抑制腫瘤的circRNA，如膠質母細胞瘤中的circsMARCA5 and circ-SHPRH。還有一些circRNA在不同組織或不同細胞所起的作用可能不同，如circHiPK3，在直腸癌中是原癌基因，但是在膀胱癌中又是抑制癌細胞的。

除了癌症，研究還發現circRNA與糖尿病，心血管疾病，慢性炎症和神經系統疾病都有密切的關系。相信隨著生物技術的發展以及越來越多對circRNA的深入研究，circRNA的形成和作用機理可以更加清晰，在疾病預防，檢測及治療方面也可以起到重要的作用。

circRNA敲除方案比較難設計，一般會使用以下兩種方法：

方案一：將兩條gRNA分別設計在circRNA exon的兩端，直接敲除環化的外顯子序列。這種方案雖然敲除徹底，但是在敲除circRNA的同時，也會影響到編碼蛋白的親本基因，需要根據具體的實驗目的考慮是否可行。  

方案二：通過破壞circRNA成環來達到敲除的目的。需要先找到circRNA的成環元件，成環元件一般位於被環化外顯子兩端的長側翼內含子中。找到成環元件後，在兩端設計gRNA進行敲除，既不破壞編碼基因的外顯子，又可以實現circRNA的敲除（圖4.）

應用案例：

circ-HIPK3是人體細胞內含量豐富的一種環狀RNA，它可以與多種miRNA結合，作為細胞生長的調節劑，影響腫瘤的形成。為了驗證circ-HIPK3成環的機制，需要找到側翼內含子中的成環元件，對上下游預測的兩個成環元件分別設計一對sgRNA，利用CRISPR/Cas9系統將預測的成環元件進行敲除，檢測circRNA表達情況是否發生變化。經過PCR和RT-QPCR驗證，發現下游成環元件敲除後，circHIPK3表達明顯下調，而上游成環元件敲除後，circHIPK3的表達不僅沒有下調還有所升高。推測可能是上游的成環元件序列太多，預測的不準確。為了進一步驗證是其他成環元件驅動的成環，將gRNA3或gRNA4分別與gRNA5或gRNA6共注射，敲除成環元件上游大片段內含子。RT-QPCR結果顯示circHIPK3表達確實下降了，說明上游是由其他的成環元件起到成環的作用。

（參考文獻：Zheng, Q., Bao, C., Guo, W., Li, S., Chen, J., Chen, B., ... & Liang, L. (2016). Circular RNA profiling reveals an abundant circHIPK3 that regulates cell growth by sponging multiple miRNAs. Nature communications, 7(1), 1-13.）

在研究circRNA功能的方法中，最經典的抑制circRNA的方法是通過RNAi的方式（shRNA）進行敲降。為了避免影響到mRNA，設計方案時需將干擾序列設計在反向剪接位點（BSS）處。

源井生物通過設計高效的shRNA，用慢病毒法將干擾載體轉入細胞中，根據最佳葯篩濃度對細胞進行葯物篩選，直到對照組細胞全部死亡，獲得circRNA敲降的穩定細胞株。

應用案例：

用siRNA進行敲降後，通過檢測細胞增殖凋亡情況，說明circ-HIPK3敲除後抑制細胞增殖。首先設計三組實驗，分別針對HIPK3 mRNA線性轉錄本、circ-HIPK3環狀轉錄本和兩種轉錄本共有部分設計siRNA，並在HEK-293 T細胞繫上驗證設計的siRNA只干擾相應的轉錄本。

利用增殖凋亡檢測試劑盒：CCK-8和EdU進行細胞增殖凋亡檢測，結果顯示HIPK3 mRNA敲降後不明顯影響細胞增殖，而circ-HIPK3敲降後，會明顯抑制細胞增殖。

（參考文獻：Zheng, Q., Bao, C., Guo, W., Li, S., Chen, J., Chen, B., ... & Liang, L. (2016). Circular RNA profiling reveals an abundant circHIPK3 that regulates cell growth by sponging multiple miRNAs. Nature communications, 7(1), 1-13.）

circRNA過表達一直有成環效率低，容易錯配成環等難點。通過優化側翼成環框架，如成環元件、QKI等RBP的結合位點，使circRNA准確高效環化。過表達後仍需要檢測是否成功成環，以及線性mRNA是否表達。為了研究一種新環狀RNA 載體表達 系統的成環效率，選擇小鼠circRtn4環狀基因在多種細胞系（包括Hela，N2a，HEK293）中進行表達驗證。根據不同細胞系中進行的RT-QPCR實驗數據顯示，新載體系統pCircRNA-DMo-Rtn4成環效率在幾種不同的細胞系中均比普通的載體系統（pCircRNA-BE-Rtn4）要高效得多。

Northern Blotting是檢測circRNA的金標准，探針通常跨反向剪接位點設計。但由於Northern Blotting需要的circRNA量非常大，耗時間精力，而且探針一般是放射性標記，操作上比較困難。常用的檢測方案還是用RT-PCR或者是RT-QPCR，引物設計在反向剪接位點兩端。（圖9.）

㈧ 給定胸部組織數據集，設計並實現一個有監督學習演算法獲得癌症分類器

參考答案 無是此靜坐一日為二日，若活七十年便是一百四十--蘇軾